一种普伐他汀杂质的合成研究

黎庆 姚远 曾祥燕

【摘要】本文主要介绍了一种普伐他汀杂质的合成方法。以普伐他汀内酯为原料，经过氧化、开环、消除、异构化，得到了纯度较高的普伐他汀杂质G，可以作为对照品使用。

【关键词】普伐他汀 杂质 合成

一、前言

随着人们生活水平的提高，高血脂患者越来越多。高血脂是导致动脉粥样硬化的主要因素，是心脑血管病发生的危险因素。它发病隐匿，大多没有临床症状，故称为“隐形杀手”。

普伐他汀是治疗高血脂的主要药物之一，目前原料药的生产主要是通过生物发酵的方法。在原料药的生产过程中会产生多种杂质，它们影响普伐他汀的质量。因此，对普伐他汀杂质的研究有非常重要的意义。本文主要研究了普伐他汀杂质G（日本药典代号）的合成，其结构如下。

本文以普伐他汀内酯（化合物A）为起始原料，经历氧化、开环、消除、异构化，得到普伐他汀杂质G（化合物D），合成路线如下：

二、实验部分

（一）中间体化合物B的合成

在一三口瓶中加入120 ml二氯甲烷，加入4A分子筛，加入3.7g沙瑞特（Sarrett）试剂，冰浴下搅拌，呈悬浮状。冷却到0-5℃后，把2.5g普伐他汀内酯（化合物A）溶于40m]二氯甲烷，加入反应瓶中，加完后室温下反应1h。TLC监测反应，展开剂DcM/MeOH为10：1。

TLC监测原料剩余较少后，停止反应。硅藻土过滤，减压蒸干溶剂，得粗品1.05g。200-300目硅胶柱层析，1%-6%的MeOH/DcM淋洗得产品435mg。

（二）普伐他汀杂质G（化合物D）的合成

350mg化合物B溶于8ml乙腈中，在冰浴下搅拌，加入6ml0.1NNaOH，不断补加0.1NNaOH保持pH为8-9，TLC监测化合物B消失，生成中间体化合物C，展开剂DCM/MeOH为10：1，继续补加0.1NNaOH至化合物C消失。HPLC监测至化合物C完全消失。

反应完成后，减压蒸干溶剂。用C18填料装柱，5%甲醇水溶液平衡2个柱体积，10%甲醇水溶液淋洗，HPLC判断收集起点和终点，浓缩，得化合物D183 mg，收率84%，纯度99%。

（三）HPLC分析条件

色谱柱：Waters Novapak C18 column；柱温：30℃；流动相：乙腈/0.1%的磷酸溶液19/81；流速：1.3 ml/min；檢测波长：210 nm.普伐他汀杂质G（化合物D）的保留时间约为7min.

三、结果与讨论

（一）中间体化合物B的合成

原料化合物A无法反应完全，产率较低。4 A分子筛起到分散作用，减少后处理的麻烦。

（二）普伐他汀杂质G（化合物D）的合成

反应过程中需不断补加0.1N NaOH溶液，保持pH为8-9直至反应完成。作为对照品，纯度要求较高，因此此采用C18为填料柱层析纯化。最终产品和对照品在HPLC上保留时间一致，纯度达到99%。

四、小结

本文以普伐他汀内酯为原料，经过氧化、开环、消除、异构化等步骤合成了纯度较高的普伐他汀杂质G，可以作为对照品使用。

参考文献：

[1]Journal of Biochemistry. 2002， （3）.

[2]Biochemical & Biophysical Research Communications. 1993，（2）.

[3]Biological & Pharmaceutical Bulletin .1997， （11）.

[4]Drug Metabolism & Disposition the Biological Fate ofChemicals. 1991， （4）.