鲑鱼降钙素在长期卧床骨折患者中的应用

王坚炯，金 甬，盛 放，傅科上

长期卧床、太空飞行、创伤后制动等多种因素，都可以导致骨量丢失[1]。已有横断面和前瞻性研究[2]证实，下肢骨折可以引起骨折侧下肢多处骨量丢失，同侧髋部也有骨量丢失。而且骨量丢失不仅仅出现在靠近骨折端的位置，同侧肢体的远端也可以出现骨量丢失。骨量丢失在创伤后立即出现，可以持续数年[3]，随着病情进展，骨量不断丢失，骨微结构破坏，患者会出现骨痛，脊柱变形，甚至发生骨质疏松性骨折等后果[4]。Takata等[5]认为，作用于骨组织的机械应力的减少抑制了成骨细胞介导的骨形成过程, 加速了破骨细胞介导的骨吸收过程, 导致废用性骨质疏松的发生。由于患者在骨折围骨折期需要制动，增加了废用性骨质疏松的危险[6]。其严重程度取决于制动的时间和方式，骨折急性期患者制动后，每周的骨丢失量约占骨总量的1%， 相当于正常人1年的生理性骨丢失量[7]。手术治疗能早期下地功能锻炼，减少长期卧床引起的并发症，但仍有部分骨折位置良好的患者选择保守治疗。本研究回顾性分析2015年7月1日—2016年6月31日宁波市中医院非手术治疗的60例患者资料，探讨鲑鱼降钙素在长期卧床骨折患者中的应用。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本组共60例，男27例，女33例；年龄30～50岁。根据治疗方案不同回顾性分为观察组和对照组各30例，两组一般资料的差异没有统计学意义。见表1。

表1 两组患者临床特征比较（）

表1 两组患者临床特征比较（）

组别 n 年龄（岁）周径(cm)男 女 股骨颈 股骨转子性别 髋部骨折部位 BMI（kg/m2）初始BMD(g/cm2)初始ALP(IU/L) 初始VAS 初始小腿观察组 30 39.0±2.9 13 17 17 13 21.6±2.8 1.1±0.4 67±7.1 9.6±1.0 35.9±3.1对照组 30 40.0±3.0 14 16 16 14 21.5±2.7 1.1±0.4 70±7.3 9.5±1.0 36.1±3.2

纳入标准：（1）年龄30～50岁。（2）有明确的病史，经国际公认的影像学（X线片、CT、MRI）检查，确诊髋部骨折（股骨颈、股骨转子间、大转子骨折）位置良好且本人要求选择保守治疗的患者。（3）心肝肺肾等脏器无明显临床意义的异常。

排除标准：（1）各种恶性疾病以及内分泌、风湿类等可能引起骨代谢疾病者（如甲状旁腺功能异常、1型糖尿病、骨肿瘤、骨结核、多发性骨髓瘤、类风湿关节炎等）。（2）过敏体质、对抗骨质疏松药物有过敏史。（3）精神障碍、无法配合者。（4）近6个月来接受过抗骨质疏松疗法，如降钙素、双膦酸盐、激素替代疗法等。（5）嗜酒或有滥用药物史者。

1.2 治疗方法 对照组口服钙尔奇D 600 mg，1次/d；骨化三醇0.25 μg，2次/d。观察组口服钙尔奇D ，骨化三醇；肌注鲑鱼降钙素50 IU，1次/d。如提前出院，则替换为鲑鱼降钙素1 次/d鼻喷，连续治疗12 周。治疗期间避免使用其他影响骨代谢的药物 。卧床制动不少于8周。治疗后第2、4、8周进行指标评估。进行1年内的随访。

1.3 检测指标 于治疗前及治疗后2、4、8周由双能X线吸收法测定腰椎骨密度，取腰1～4椎体的平均值。ALP分别于治疗前及治疗后2、4、8周空腹抽血，由生化检测仪测定。

1.4 观察指标 （1）疼痛参照VAS评分标准，分为0～10分。（2）小腿周径围绕腓肠肌与水平面平行测量，取小腿最粗处长度(患侧肢体或左侧)。（3）新发骨折的评价，1年内其他部位发生骨折（经国际公认的影像学如X线片、CT、MRI等检查确认），发生视为有，否则为无。

1.5 数据处理 所得数据采用SPSS 16.0统计软件包进行数据分析，数据结果用表示，采用配对资料t检验； 构成比的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 骨密度 与入院时相比，观察组治疗后2、4、8周差异均无统计学意义；对照组治疗后2周差异无统计学意义，治疗后4、8周明显降低（P＜0.05）,两组在第4、8周间比较无明显差异（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后骨密度比较（g/cm2，）

表2 两组患者治疗前后骨密度比较（g/cm2，）

注：与本组入院时比较，aP＜0.05

组别 入院时 2周后 4周后 8周后观察组（n=30） 1.12±0.41 1.14±0.43 1.09±0.35 1.06±0.31对照组（n=30） 1.11±0.40 0.99±0.24 0.75±0.20a 0.62±0.19a

2.2 ALP 与入院时相比，两组治疗后第2周指标均有不同程度的增高（P＜0.05），第4、8周开始较前下降明显（P＜0.05）；两组对比，治疗后2、4、8周，观察组ALP明显小于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后ALP比较（IU/L，）

表3 两组患者治疗前后ALP比较（IU/L，）

注：与本组入院时比较，aP＜0.05

组别 入院时 2周后 4周后 8周后观察组（n=30） 67.1±7.1 89.2±8.4 74.0±7.9 55.5±6.1对照组（n=30） 70.6±7.3 108.3±10.7a 91.8±9.6a 76.2±8.3a

2.3 VAS评分 与入院时相比，对照组治疗后第2周疼痛缓解不明显，第4、8周开始缓解明显（P＜0.05）；观察组治疗后第2、4、8周疼痛均改善明显（P＜0.05）。两组对比，观察组VAS评分缓解程度明显大于对照组（P＜0.05）。见表4。2.4 小腿周径 与入院时相比，两组第2、4、8周小腿周径均减少（P＜0.05）。两组对比，差异无统计学意义。见表5。

表4 两组患者治疗前后疼痛程度VAS评分比较（）

表4 两组患者治疗前后疼痛程度VAS评分比较（）

注：与本组入院时比较，aP＜0.05

组别 入院时 2周后 4周后 8周后观察组（n=30） 9.6±1.0 7.1±0.7 3.9±0.4 1.8±0.2对照组（n=30） 9.5±1.0 8.2±0.8a 4.7±0.5a 2.1±0.2a

表5 两组患者治疗前后小腿周径比较（cm，）

表5 两组患者治疗前后小腿周径比较（cm，）

组别 入院时 2周后 4周后 8周后观察组（n=30） 35.9±3.1 33.3±3.0 31.9±2.8 30.5±2.6对照组（n=30） 36.1±3.2 33.5±3.0 32.1±2.9 30.8±2.7

2.5 新发骨折 1年内随访，观察组新发骨折1例，对照组3例（P＜0.05）。

3 讨论

相对老年人骨质疏松骨折的研究，中青年人骨折因疾病医治需要而长期卧床引起的急性骨丢失、废用性骨质疏松的报道甚少。本研究结果显示，对照组卧床4～8周时骨密度明显降低，与入院当时相比差异有统计学意义（P＜0.05）。表明长期卧床，无骨质疏松病史的年轻患者可以引起骨量的丢失。骨强度的减低，不利于骨折愈合。同时也间接说明，单纯的元素钙和活性维生素D不能有效改善长期卧床引起的骨丢失。观察组骨密度入院后2、4、8周与入院当时相比差异均无统计学意义，表明鲑鱼降钙素可以一定程度上预防骨量丢失与骨强度减低，缓解疼痛，间接促进骨折愈合。同时发现，观察组第2周骨代谢指标稍有增高，第4、8周又明显降低。作者推测，ALP早期持续升高可能与卧床治疗的同时，骨折后成骨细胞活性增高从而达到骨愈合有关。鲑鱼降钙素通过早期降低破骨细胞活性，从而进一步抑制骨吸收，增加骨对钙的摄取，减少急性骨丢失，促进骨折愈合。治疗2周后，观察组疼痛缓解明显好于对照组。表明在长期卧床的治疗进程中，早期使用鲑鱼降钙素可以有效改善骨丢失，减少疼痛。研究显示[8-9]，鲑鱼降钙素可有效减轻患者的疼痛，可能与鲑鱼降钙素能够抑制前列腺素的合成、提高中枢性痛阈有关。同时研究发现，鲑鱼降钙素在改善骨代谢方面发挥出积极显著的作用[10]。小腿周径的逐周递减表明，长期卧床在造成急性骨丢失的同时还伴随着肌肉等软组织的废用性萎缩， 对后期的康复及功能锻炼都有一定程度的影响。两组比较无明显差异，鲑鱼降钙素的作用有待数据的完善而进一步考证。1年内新发骨折率，观察组较对照组明显减少，差异有统计学意义（P＜0.05），表明降钙素在一定程度上能维持骨量，增强骨的强度。国外研究也证明，鼻喷降钙素治疗12个月，可以提高骨密度，并且降低骨转换，减少再跌倒和骨折的发生率[11-12]。

抗骨质疏松药物种类繁多，作用机制也不同，或以抑制骨吸收为主，或以促进骨形成为主。作为一种骨吸收抑制剂，鲑鱼降钙素能与破骨细胞上的特异性受体选择性结合，从而激活霍乱毒素敏感性G蛋白，进一步刺激产生cAMP来激活蛋白激酶，迅速抑制破骨细胞的胞浆活动，使其处于静止状态。长期作用为抑制其增值，减少破骨细胞的数量，从而抑制骨吸收，降低骨转换。可阻止多能造血干细胞转变为破骨细胞，从而促使破骨细胞向成骨细胞的转化。作用于神经中枢特异性受体，通过提高β-内啡肽水平，减少神经细胞内钙离子的浓度，从而降低疼痛介质前列腺素的合成，因此也具有镇痛作用[13]。因此，鲑鱼降钙素起效时间短、维持时间长，改善长期卧床引起的急性骨丢失疗效确切，有效缓解患者的疼痛，减少再骨折的发生，意义显著。

中青年脊柱、髋部骨折患者也可因长期卧床引起急性骨丢失、废用性骨质疏松，进而影响骨折愈合，临床上不仅对年长患者，对中青年也应重视长期卧床对骨量、骨骼代谢的影响，必要时给予抗骨质疏松治疗，预防急性骨丢失。同时改善疼痛症状，尽量减少患者卧床时间，减少并发症的发生。

本研究也存在一定的局限性，主要表现在以下几个方面：（1）骨密度测量部位、测量人员、测量机器的改变以及小腿左右侧差异可能对结果造成一定的影响。（2）患者对疼痛的感知不一，工种对再次受伤几率的影响不同， 均对数据的采集有所影响。（3）没有更细化各个时间段，以便对药物使用的开始剂量、持续时间提供更多的依据。（4）采纳病例数目有限，可能成为统计分析产生偏倚的原因之一。有待于时间的延长，病例数目增加，以便进一步追踪研究。

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