氟丙二酸二乙酯的合成及其工艺参数优化研究

李于教

(核工业理化工程研究院，天津 河东 津塘路168号　300180)

0　引　言

医药中间体是一些用于药品合成工艺过程中的原料或化工产品。这种化工产品，在不需要药品生产许可证的化工厂即可生产，只要达到法定级别，即可用于药品的合成生产[1]。氟丙二酸二乙酯就是一种很重要的医药及有机中间体，目前已知的应用领域包括：作为医药中间体用来合成杀虫剂、特殊材料、燃料、酶抑制剂、含氟氨基酸、含氟查尔酮、镇静剂等。其中，氟丙二酸二乙酯作为中间体，被证明是合成阿尔法-氟烷酸过程中一个非常有价值的中间体[2]。同时，氟丙二酸二乙酯还可以用来合成5-氟嘧啶[3]。本文采取丙二酸二乙酯和F2/N2为原料，乙腈做溶剂，经一步反应得到氟丙二酸二乙酯产品。并考察了原料浓度及F2/N2浓度对反应收率的影响。

1　实验部分

1.1　实验原料及实验设备

丙二酸二乙酯，纯度99.95%，成都华寅粉体科技有限公司；F2/N2，自制。

250 mL～5000 mL的四口圆底烧瓶；分液漏斗；机械搅拌；不锈钢温度计探头；旋转蒸发仪；气相色谱仪。

1.2　试验方法

将硝酸铜在乙腈溶剂中搅拌溶解，再加入原料丙二酸二乙酯，保持冷却液温度在-80～25℃。 开启氮气阀门，鼓入氮气10～30 min，然后关闭氮气阀门，改通入体积浓度为(20±5)% 的氟氮气，通过气相色谱监控至反应完全。反应结束后继续通入N24h，目的是除掉未参加反应的氟气以及反应过程中产生的大部分HF。然后反应液用饱和的NaHCO3水溶液中和至pH=7，中和后的混合液用旋转蒸发仪减压浓缩得母液，用乙酸乙酯再萃取最后用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶剂得氟代丙二酸二乙酯粗品，粗品再经精馏得纯产品，纯度在95%以上[4]。生产工艺流程如图1所示。

图1　氟丙二酸二乙酯合成工艺流程图Fig.1　Process flow chart of diethyl fluoropropylate synthesis process

2　实验结果及讨论

2.1　反应液浓度对氟丙二酸二乙酯收率的影响

反应液浓度越大，得到相同量产品条件下，投料次数会降低，能够节约投料成本。图2为反应液浓度和收率的关系图。此组实验反应时间为6 h。

图2　反应液浓度和收率的关系Fig.2　The relationship between the concentration and yield of reaction fluid.

从图2可以看到，在一定范围内反应液浓度越大收率越高，但是，超过一定范围之后收率并不是随着反应液浓度的增大而增大，反而降低。当反应液浓度范围在5～9 g/mL时，收率会随着反应液浓度增加而增大，最高收率为反应液浓度9 g/mL时，收率为89%，当反应液浓度超过9 g/mL时，收率并没有增长反而下降。所以，适当的增加反应液浓度，能够降低投料成本，但是，反应液浓度也不宜过高，过高的反应液浓度会导致副反应更多的发生，影响收率[5]。

2.2　F2/N2体积浓度对氟丙二酸二乙酯收率影响

F2/N2体积浓度越大，相同产能下，投料次数会降低，能够节约投料成本。图3为F2/N2体积浓度和收率的关系图。此组实验反应时间为6 h。

图3　F2/N2体积浓度和收率的关系Fig. 3　The relationship between F2/N2 concentration and yield.

从图3可以看到，F2/N2体积浓度越大收率越高。当F2/N2体积浓度为10%时，收率为80%。当F2/N2体积浓度为15%时，收率为89%。当F2/N2体积浓度大于15%时，收率增长缓慢。当F2/N2体积浓度为10%时，反应时间为6 h，当F2/N2体积浓度增大至15%时，反应时间还是6 h，当F2/N2体积浓度为20%时，反应时间为4 h。所以，F2/N2体积浓度对反应时间的影响并不大。适当的增加F2/N2体积浓度，可以提高反应收率，但是，F2/N2体积浓度也不宜过高，过高的F2/N2体积浓度会导致反应剧烈，丙二酸中过多的氢原子会被氟化，从而得不到氟丙二酸二乙酯产品。所以，较优的F2/N2体积浓度为15%。

3　结　论

1．以丙二酸二乙酯为原料，在一定反应液浓度下通入F2/N2，并经提纯得到纯度较高的氟丙二酸二乙酯产品，对氟丙二酸二乙酯收率影响，在一定反应液浓度范围内，反应液浓度的升高对产物的收率有提升作用，当反应液浓度超出一定范围内，收率反而会下降。反应液浓度为9 mL/g时反应收率最好为89%。

2．研究了F2/N2体积浓度对收率的影响，F2/N2体积浓度越大，收率越高。但是，当F2/N2体积浓度大于15%时，收率增长缓慢，且反应容易出现危险。所以，较优的F2/N2体积浓度为15%。