上尿路尿路上皮肿瘤术后无瘤生存期的影响因素

黄秀娟，蔡曾琴，彭胤琼，但 丹，张 丽，刘 玲

(四川大学华西医院泌尿外科/泌尿外科研究所，四川 成都 610041)

上尿路尿路上皮癌(UTUC)的发生部位主要包括肾盂、输尿管，其临床发病率较低，仅占所有尿路上皮细胞肿瘤的5%～10%，且男性发病率略高于女性，多好与老年人群，其预后明显较原发于膀胱的尿路上皮癌差[1]。目前，UTUC主要采用根治性肾输尿管切除+输尿管膀胱开口袖套状切除手术治疗，经过临床长时间随访及大样本量分析显示，尽管手术效果较为可观，但仍有20%～30%的患者术后可见尿路复发[2]，35%的≥T3期UTUC患者的可出现淋巴结侵犯[3]，UTUC患者的3年、5年总生存率仅为60%、40%左右[4]。而尿路复发、淋巴结侵犯或转移亦为决定UTUC患者术后无瘤生存期的终点事件之一。了解UTUC根治术后无瘤生存患者的临床特点有助于提高对该病的诊疗水平；明确影响其发生的危险因素，有助于预测患者的预后，从而为实施个体化随访及治疗提供参考。现回顾性分析医院收治的85例UTUC患者的临床资料，分析术后无瘤生存期的影响因素。

1 资料与方法

1.1一般资料我院2012年5月至2014年6月收治的UTUC患者85例，其中男67例(78.82%)，女18例(21.18%)，年龄39～85岁[(70.22±8.41)岁]，其中肾盂肿瘤、输尿管肿瘤、肾盂+输尿管肿瘤分别为39例(45.88%)、31例(36.47%)、15例(17.64%)，吸烟史34例(40.00%)、酗酒史12例(14.12%)。纳入标准:①首发的UTUC，病理诊断确诊；②接受根治性肾输尿管切除+输尿管膀胱开口袖套状切除手术治疗；③病理分期根据2002年世界抗癌协会TNM分期系统[5]确定为Ta～T4期，病理分级根据1998年WHO分级系统[6]确定为C1～C3级；④临床病历资料、诊治资料及随访资料完善。排除标准:①术前已发生邻近组织浸润或远处转移；②术前接受放化疗干预；③病理诊断中合并其他类型尿路上皮癌或浸润性膀胱癌；④合并其他恶性肿瘤；⑤随访时间<36月的患者(不包括36月内死亡病例)。

1.2治疗方法所有患者均接受根治性肾输尿管切除+输尿管膀胱开口袖套状切除手术治疗，其中行腹腔镜手术者42例(49.41%)、行开腹手术者43例(80.59%)，术后给予规范化膀胱药物灌注化疗者26例(30.59%)。

1.3随访及观察终点采用门诊复诊、病例查询及电话随访等方式。复诊复查内容包括泌尿系B超、膀胱镜检查等。根治术后第1年内每3个月复查1次，第2年开始每6个月复查1次，本次随访截止时间为2017年8月31日。随访期间观察终点为膀胱肿瘤复发(经病理诊断为膀胱移行细胞癌)、淋巴结侵犯及死亡，记录患者无瘤生存期，并统计3年无瘤生存率。

1.4统计学方法选用统计学软件SPSS 19.0分析和处理数据。计数资料比较采用χ2检验；计量资料比较采取t检验；生存率采用Kaplan-Meier法统计，多因素分析采用COX回归模型分析。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1无瘤生存情况85例随访时间为36～66个月，中位随访时间52.6个月，无瘤生存时间19～63个月，中位无瘤生存时间38.5个月，3年无瘤生存率为54.12%(46/85)。见图1。

2.2无瘤生存的多因素分析COX回归模型分析显示，高龄、吸烟史、多发性灶、TNM分期均为影响UTUC患者根治术后无瘤生存的独立危险因素(P< 0.05)，术后膀胱灌注化疗是根治术后无瘤生存的保护因素(P< 0.05)，见表1。

图1 85例患者术后无瘤生存曲线

表1 根治术无瘤生存的COX回归模型多因素分析

3 讨论

目前，关于UTUC患者接受根治术治疗后的近远期预后及相关影响因素的临床报道较多，杜智勇等[7]的近期报道认为辅助化疗对延长UTUC患者总生存期和肿瘤特异性生存期有积极作用；梁成才等[8]的近期报道证实了鳞状或腺样分化是UTUC患者根治术后总生存率和肿瘤特异性生存的独立危险因素；刘彬等[9]的分析认为UTUC复发率较高，多发生在根治术后3年内，并证实无蒂状肿瘤、≥pT3期及脉管淋巴侵犯是UTUC术后尿路外复发的独立危险因素。然而，关于UTUC患者术后无瘤生存的报道极为少见。临床报道[10]认为UTUC术后无瘤生存与肿瘤复发并无直接关系，但无瘤生存是影响患者总生存期及生存质量的主要因素之一。因此，明确影响UTUC患者根治术后无瘤生存的危险因素十分必要。

本研究85例患者无瘤生存时间19～63个月，中位无瘤生存时间38.5个月，3年无瘤生存率为54.12%，提示UTUC患者术后预后不容乐观。单因素分析显示性别、肿瘤大小、肾肿瘤部位、术式等与无瘤生存无明显关系，影响UTUC患者根治术后3年无瘤生存的因素包括:①年龄。流行病调查[11]显示，年龄是影响UTUC患者的重要因素之一，一方面与高龄患者极易免疫、代谢功能差有关；另一方面与患者难以耐受多种治疗方案有关。②吸烟史。吸烟被认为是膀胱肿瘤最重要的危险因素，临床报道[12]显示，大约50%膀胱肿瘤患者均有吸烟史。但目前临床上很少有报道证实吸烟与临床UTUC患者预后的关系，Tao等[13]对1632例肿瘤患者进行了调查，发现诊断肿瘤后继续吸烟的死亡风险比诊断后戒烟者高59%，其中膀胱肿瘤确诊后仍吸烟、戒烟者的死亡风险差异显著(HR=2.95)，证实肿瘤死亡风险与戒烟与否有显著的相关性。杨新选等[14]的研究显示，45.7%的有吸烟史的男性T1期高级别UTUC患者出现根治术后复发，并认为有吸烟史是导致患者术后复发的危险因素之一。③肿瘤数目。目前关于UTUC多灶性的常见理论包括单克隆腔内种植学说、多克隆区域癌化学说两种，前者认为多发性肿瘤是一个单一遗传转化的细胞种植于上皮所致，较多的内尿路上皮细胞更易随机发生癌变[15]，故多灶性UTUC患者的预后可能更差。④TNM分期。TNM分期已被证实为导致临床多种肿瘤复发、转移、生存率降低、生存质量下降的独立危险因素[16]，对于UTUC而言，TNM分期直接体现了患者病情严重程度、侵袭和迁移能力，尤其是肿瘤浸润深度可进一步影响预后[17]。⑤分级。临床研究[18]显示，G3级UTUC患者肿瘤分化程度往往更倾向于低分化或鳞状、腺样分化，可影响远期预后。⑥术后膀胱灌注化疗。术后预防性实施膀胱灌注干预可及时杀灭散在癌细胞并调节膀胱内免疫状态。吴肖冰等[19，20]的报道显示肿瘤细胞易顺尿流方向种植，复发的膀胱癌大部分位于膀胱创面及膀胱颈附近，UTUC根治术后予预防性膀胱灌注化疗可降低膀胱癌的复发率，适当延缓膀胱癌的复发时间，与本研究一致，但受高龄患者基础条件差等的影响，本组大部分患者均为给予膀胱灌注治疗。

本研究COX模型多因素分析进一步证实了高龄、吸烟史、多发性灶、TNM分期均为影响UTUC患者根治术后无瘤生存的独立危险因素，术后膀胱灌注化疗是根治术后无瘤生存的保护因素。因此，建议临床应高度重视并针对性制定干预措施，如积极改善高龄患者机体耐受情况，加强监护与临床护理；对有吸烟史的患者加强健康宣教；对于能耐受膀胱灌注化疗的患者在根治术后合适时间给予预防性膀胱灌注化疗等。