海洋微生物药物的研究进展

刘影

摘 要：在从陆地微生物开发新药日益艰难的今天，海洋微生物的多样性及其所产生生物活性物质的特异性，使得从海洋微生物中寻找和开发新药物成为了前景广阔的新领域。海洋微生物的代谢活性物质包括：抗菌、抗肿瘤、抗病毒、酶及酶的抑制活性等，其中以抗肿瘤活性最为重要。近年来，从海洋微生物中分离到许多结构新颖的抗肿瘤生物活性物质，显示出了诱人的研究开发前景。

关键词：微生物药物;抗肿瘤生物活性物质

1 前言

微生物药物是指能以极低浓度有选择性地抑制或影响其他生物机能的微生物或微生物代谢产物。微生物药物通常来源于微生物的次级代谢产物，但并不是所有的微生物次级代谢产物都可以作为药物。微生物药物不仅仅指抗生素，也不仅仅是针对病原菌的，也可以作用于肿瘤细胞等。现今已有100多种由微生物产生的抗菌素、抗肿瘤剂和农药。

肿瘤是危害人类健康最严重的疾病之一。最近十几年海洋药物研究开发的重点已从最初的抗霉菌方面转向抗癌和抗真菌方面，其中海洋微生物成为能实现新药工业化生产的重要途径，所以寻找新的高效、低毒的抗肿瘤生物活性物质，将成为海洋微生物药物研究的发展趋势。

2 海洋微生物的多样性及抗肿瘤生物活性物质的合成

海洋微生物种类繁多，在从陆地微生物开发新药日益枯竭的今天，海洋微生物在抗肿瘤生物活性物质开发方面具有巨大潜力。据研究表明，海洋微生物的生物活性物质产生率与陆地微生物相当。而且海洋微生物相对于其它海洋药源生物具有巨大优势，即一旦发现具有实用价值的生物活性物质，要转入大规模工业化生产相对要简单得多。

3 海洋微生物抗肿瘤的作用机制

在漫长的生命进化历程中，为适应高盐、高压、低温、低光照的海洋环境，许多海洋微生物不仅形态各异，而且产生了与陆地微生物不同的代谢系统，其体内蕴含了许多结构新颖、功能独特的抗肿瘤生物活性物质。这些来自海洋微生物的抗肿瘤生物活性物质绝大多数具有独特的化学结构，其抗肿瘤作用机制亦呈现多样性。

3.1 不少海洋微生物生物活性物质可作用于纺锤体微管蛋白，阻止微管聚合或阻止微管解聚，从而抑制肿瘤细胞的分裂。

3.2 抑制细胞拓扑异构酶的活性，使DNA超螺旋不能解开，干扰肿瘤细胞DNA的复制。

3.3 端粒酶是RNA依赖性的DNA聚合酶，主要存在于永生化细胞和85%恶性肿瘤细胞中。某些海洋微生物的提取物中含有端粒酶抑制剂，可抑制肿瘤细胞的端粒酶活性。

3.4 通过血管形成抑制因子抑制肿瘤血管形成，切断肿瘤供血以及转移途径，从而抑制肿瘤生长。

3.5 目前已发现数种海洋微生物活性物质可诱导肿瘤细胞的分化。肿瘤细胞的诱导分化是针对肿瘤细胞增殖失控、分化异常，应用分化诱导剂调节细胞增殖周期，抑制肿瘤细胞增殖，逆转肿瘤细胞恶性表型和功能特征，使之呈现出正常或接近正常的表型和功能特征，并进行终末分化。

3.6 某些活性成分能作用于细胞调亡过程，诱导肿瘤细胞发生调亡。

4 存在的问题

4.1 海洋微生物種类繁多，且大多数生物活性物质在体内含量较低，这为药物的筛选和分离纯化增加了困难，同时也为临床研究带来了障碍。因此，海洋微生物抗肿瘤药物开发所面临的瓶颈是怎样才能大规模的提取这种生物活性物质。

4.2 差异很大的微生物可能产生非常类似的代谢产物。相反，一种微生物可能会由于来源不同，生物合成方式不同而产生不同的物质。海洋微生物的多样性使其活性代谢产物化学种类有很高的不可预见性。

4.3 由于大多数海洋微生物中抗肿瘤生物活性物质在体外细胞培养中测定了其初步的细胞毒活性，但仅有极少数物质进一步研究了其在生物体内的抗肿瘤活性。又因为这些生物活性物质拥有独特的抗肿瘤机制，对剂量和时间都很敏感，因此不易确定最佳临床效果的给药方法。这些都使得真正能临床应用的海洋抗肿瘤药物的种类依然十分有限。

5 结语与展望

随着社会发展、环境变迁和科技进步，人类疾病谱也在发生明显的变化，各种新老疑难病症严重威胁着人类的健康和生存。为寻求防治疾病的新型药物，人们将研究开发转向了海洋。

将海洋微生物作为微生物药物来源的理由是：首先地球上71%的面积被海洋所覆盖。其次，海洋环境有着复杂和极端的地质化学及生命起源的生态因素。第三，在海洋中进化并形成了最为丰富的微生物多样性。这一丰富的微生物多样性也同样反映了广泛的化学结构的多样性，而且这些海洋微生物生物活性物质的独特结构是陆生微生物所无法比拟的。因此海洋微生物作为新药开发的资源具有非常广阔的前景。

许多研究表明，从海洋微生物中发现的许多抗肿瘤活性物质的抗肿瘤活性强度比现有药物更高、毒性更低。最有前途的抗肿瘤药物将来自海洋，而海洋微生物在此领域有着巨大的潜力。

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