HIF—1α在糖尿病患者认知损伤中的作用机制

赵欣梅　魏翠英

[摘要] 糖尿病与睡眠呼吸暂停均是严重影响健康的慢性、流行性疾病，临床常见糖尿病患者合并睡眠呼吸暂停，且该类患者认知功能损伤较为显著，相关机制的研究正成为业界热点。低氧诱导因子-1α（HIF-1α）是一类转录因子，在糖尿病及睡眠呼吸暂停所致的认知功能损伤中可能扮演了重要角色，该文就这一内容进行综述。

[关键词] 低氧诱导因子-1α（HIF-1α）；认知功能；糖尿病

[中图分类号] R392 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2018）02（a）-0192-02

认知功能是指感知、思维、学习等方面的能力，包括语言、记忆、视空间、计算、执行及理解判断等方面。认知功能障碍分为轻度认知功能障碍和痴呆两类。2015年全球痴呆报告显示，全球痴呆患者总人数约达4 680万，每年新增痴呆患者人数接近800万，意味着每4 s就有1例新发痴呆患者。糖尿病是认知功能减退的重要原因之一，且认知功能损害的进展极快，每年约8.43%的轻度认知损伤患者会进展为痴呆。糖尿病患者的痴呆风险是非糖尿病患者人群的1.5～2.5倍。大量研究证实高血糖、胰岛素抵抗、血液流变学异常、钙离子稳态失衡等均可能是其原因。但近年来发现低氧诱导因子-1α（HIF-1α）也参与了糖尿病患者大脑认知功能损伤的病理过程。

低氧诱导因子-1（HIF-1）是1992年Semenza和Wang[1]在低氧条件下诱导的肝癌细胞株Hep3B的核提取物进行电泳位移时，发现的一种DNA结合蛋白，是由α和β亚基组成的异源二聚体，其中α是主要的调节因子，而β亚基不受组织细胞氧状态的影响。HIF-1α在细胞氧内环境修复与低氧基因诱导方面，扮演着核心调节因子角色，同时，它也是细胞对低氧适应性调节的关键转录因子。当组织细胞缺氧时，HIF-1的α亚基发生磷酸化，同时结合β亚基，向细胞核中转移，结合对应靶基因，包括血管内皮生长因子（VEGF）、葡萄糖转运体、促红细胞生成素（EPO）等在内的多种缺氧反应元件，影响糖和能量的代谢、血管张力的调节、红细胞代谢以及细胞凋亡等，增强炎性反应与氧化应激，诱导相关生物活性物质（如炎症蛋白等）合成以及易感基因表达，导致机体产生一系列病理生理反应。

多个研究报道糖尿病患者认知功能损害明显增加，高血糖、胰岛素抵抗所致的氧化应激与炎症是其重要的机制，而HIF-1α与氧化应激、炎症密切相关，推测HIF-1α在糖尿病患者认知损伤中意义重大。高血糖可致三羧酸循环中电子供体过量形成，蛋白质糖基化增强，多元醇通路激活，引起机体氧化应激损伤。氧化应激水平过高，不但导致细胞能量代谢失常、还可以激活凋亡相关通路，促进细胞凋亡。海马神经元是认知功能的载体细胞，糖尿病患者机体内的氧化应激、蛋白质糖基化等互相协同，致体内ROS过量生成，损害神经元线粒体内膜上的脂质类、蛋白质、线粒体DNA等，使细胞膜结构受损，导致大量Ca2+内流，使Ca2+-Mg2+-ATP酶活性异常，无法有效调节细胞中Ca2+浓度，导致Ca2+结合、释放、转运反应不良，使钙稳态失衡，激活凋亡蛋白酶体，诱发海马神经元调亡，同时会损伤呼吸链、破坏线粒体电子传递、产生过多自由基，致使神经细胞坏死，损伤大脑认知功能。HIF-1α作为一种在调控氧平衡中起关键作用的核转录因子，可调节多种缺氧应激蛋白基因的表达，其中NADPH氧化酶可能参与了糖尿病认知功能损伤的发病机制。高血糖毒性可导致血管内皮功能紊乱，舒张功能降低，致毛细血管基底膜增厚，造成结构性与功能性血管阻塞、狭窄，同时伴有血小板聚集、血液粘滞度升高、高脂血症，降低血流速度，对脑血流供应产生干扰，血糖浓度升高同时会导致红细胞携氧功能下降，总血红蛋白所含糖基化血红蛋白量增多，进而抑制组织内氧扩散，导致组织细胞发生缺氧。当细胞氧含量不足时，HIF-1α依赖性表达提高，在蛋白酶泛素化降解功能减弱条件下，使得HIF-1α转录活性增强，促进NADPH氧化酶活性表达，活化的NADPH酶诱导细胞产生大量的ROS，过量的ROS超过机体的抗氧化能力，从而引发机体发生氧化应激反应，最终导致大脑神经元的损伤及凋亡。

糖尿病患者大脑认知功能受损与血脑屏障通透性增加也相关。有临床研究发现，HIF-1α和大脑血脑屏障受损存在显著关联性。Witt KA等[2]研究HIF-1α在成年大鼠血脑屏障损伤中的作用，通过HIF-1α抑制剂的应用，使由化学缺氧导致的成年大鼠脑血管内皮通透性有所恢复，待敲除掉HIF-1α基因，可在较大程度上缓解水肿症状以及降低脑组织血脑屏障通透性，可见，对HIF-1α表达或HIF-1α活性加以抑制，能够缓解脑水肿，使血脑屏障通透性下降[3]，进而改善认知功能损伤。

糖尿病患者的胰岛素抵抗（即相对缺乏）或绝对缺乏，可能影响大脑认知功能。胰岛素具有营养神经功能，对神经元突触再生起积极作用。有临床研究证实胰岛素及其增敏剂，对于糖尿病患者的认知功能改善有着积极作用。也有动物实验证实胰岛素及其增敏剂可延缓或抑制糖尿病引发的海馬神经元退行性病变、使糖尿病患者学习记忆机能有所恢复。糖尿病患者长期处于脂代谢、糖代谢等紊乱，抑制了氧向组织细胞内扩散，进而导致组织细胞发生缺氧。临床上多数糖尿病患者存在肥胖、短颈现象，夜间睡眠时容易出现上气道塌陷，导致睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）的发生。糖尿病患者中OSAHS患病率高达20%～58%。OSAHS患者反复发作的夜间睡眠结构异常与间歇性低氧血症，可引起血管持续痉挛，使细胞缺血缺氧，造成神经细胞能量代谢异常，诱导HIF-1α血清水平增加，并通过受损的血脑屏障释放入血。由于慢性间歇低氧导致机体反复发生的缺氧-复氧状态，类似于临床上缺血-再灌注损伤，导致机体产生大量的氧自由基，激活ROS系统，引起氧化应激，激活NF-KB和HIF-1α信号通路，促进两者释放，进一步激活炎症因子，如COX2、PTX3等，使机体产生氧化应激及炎症反应，导致各种脂质代谢、瘦素、脂联素代谢等紊乱、胰岛素抵抗的发生，最终导致脑区结构（包括海马、顶叶皮层、额叶等）受到损害，使得OSAHS患者认知功能受损。

常瑜等人[4]通过临床上确诊OSAHS患者120例与同期健康体检的非OSAHS患者120例作为健康对照组相比较，采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）测定HIF-1α血清水平，结果显示血清中HIF-1α水平明显高于对照组。OSAHS患者血清中持续升高的HIF-1α可通过调节一氧化氮合酶水平，使细胞内p53基因水平上升，促进病理基因表达，增加神经细胞的毒性，导致神经细胞的凋亡。细胞凋亡在间歇低氧引发神经元损伤中扮演着重要角色。

王玲等[5]将72只大鼠随机分成对照组和间歇低氧组，通过建立大鼠间歇低氧模型，经免疫组化法检测两组大鼠的海马区HIF-1α、survivin 蛋白的表达，采用原位末端标记法来检测神经细胞凋亡指数。实验结果显示间歇低氧组的大鼠HIF-1α、survivin 蛋白的表达在实验的第3、7天均增加，但第14天达峰值后逐渐下降。海马区神经细胞在间歇低氧组的14、21 d 凋亡指数均明显高于对照组，于21 d 达高峰。结果表明间歇低氧的早期诱导HIF-1α生成，应激性的介导sunrivin 蛋白表达，可对神经细胞凋亡发挥一定的抑制作用，保护神经元，然而因为有损伤因素并存，依然无法阻止神经细胞凋亡，进而导致认知功能损伤。

综上所述，HIF-1α作为细胞对低氧适应性调节的关键转录因子，在糖尿病患者的认知功能损伤中具有重要作用。HIF-1α是把双刃剑，在机体发生缺氧的早期HIF-1α对神经细胞起到保护作用，随着缺氧的进行及程度的加重，高水平表达的HIF-1α可以造成神经细胞的坏死，导致认知功能损伤。因此，临床方面通过对HIF-1α的表达与活性施以适当抑制的同时，对其下游基因转录加以调控，在一定程度上可以预防或延缓大脑认知功能障碍的发生、发展。这可能成为临床上重要的治疗靶点，为糖尿病及OSAHS患者提供一种新的治疗途径及方法。

[参考文献]

[1] Semenza GL，Wang GL.A nuclear factor induced by hyoxia via de novoprotein synthesis binds to the human erythrop oietin gene enhancer at a site required for transcriptional activation[J].Mol Cell Biol，1992，12（12）：5447-5454.

[2] Witt KA，Mark KS，Hom S，et al.Effects of hypoxia-reoxyg enation on rat blood-brain barrier permeability and tight junctional protein expression[J].Am J Physiol Heat Cire Physiol，2003，285：H2820-2831.

[3] Higashida T，Kreipke CW，Rafols JA，et al.The role of hypox ia-indueible factor-1α，aquaporin-4，and matrix metallop- roteinase-9 in blood-brain barrier disruption and brain edema after traumatic brain injury[J].J Neurosurg，2011，114：92-101.

[4] 常瑜， 郝正瑋， 王红阳， 等.低氧诱导因子-1和脑红蛋白在中老年阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者执行功能障碍评估中的应用[J].宁夏医科大学学报， 2016，38（7）：746-749.

[5] 王玲，张盼盼，王红阳，等.间歇低氧促进大鼠海马神经细胞低氧诱导因子1和存活素的表达[J].细胞与分子免疫学杂志，2015，31（3）：338-341.

（收稿日期：2018-01-08）