阿司匹林肠溶片对维持性血液透析患者炎症因子的影响

易建伟，何志红，袁峰

(江西省宜春市人民医院，宜春 336000)

慢性炎症普遍存在于维持性血液透析患者，C反应蛋白（CRP）、白细胞介素（IL）等炎症因子升高。2000年Schoming等提出了“微炎症状态”，认为透析患者炎症因子升高与心血管事件发生密切相关[1]。研究表明早期干预治疗炎症因子，改善微炎症状态，可以减少心血管事件的发生。血液透析透析治疗能降低尿毒症毒素的浓度，对降低炎症因子水平无明显作用。有关长期服用血管紧张素受体阻滞剂（ACEI）或是血管紧张素转换酶抑制剂类药物(ARB)可以降低炎症因子水平的研究报告较多[2-4]，而对于阿司匹林肠溶片是否可以改变炎症炎因子水平，尤其是对抗炎症因子的影响研究尚少。本课题通过研究阿司匹林肠溶片对维持性血液透析患者炎症因子的影响，观察阿司匹林肠溶片治疗效果，为改善微炎症状态提供治疗方法，从而提高透析患者生活质量和生存质量。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院维持性血液透析患者60例，男 36 例，女 24 例，平均年龄(59.8±10.2)岁，透析龄(58.5±36.2)个月；其中原发病为慢性肾小球疾病26例，高血压肾病11例，糖尿病肾病8例，痛风肾病5例、多囊肾6例，缺血性肾病2例，梗阻性肾病2例。入选标准：⑴未服用阿司匹林肠溶片或服用不超过2周；⑵年龄18-75岁，病情稳定，规律透析大于3个月，KT/V值≥1.2。排除标准：⑴近4周内消化道出血，近1年内消化道较大手术史急性炎症；⑵近期服用过氯吡格雷、华法林、或非甾体类等抗炎药物；⑶阿司匹林肠溶片过敏；⑷血小板＜100×109/L。将60例患者随机分为治疗组和对照组。

1.2 研究方法 两组患者均给予维持性血液透析治疗，每周3次低通量血液透析(LFHD)，研究期间其他的治疗药物相同。治疗治疗组给予口服阿司匹林肠溶片100mg/d；对照组30例，给予口服安慰剂（淀粉片）100mg/d。连续治疗24周，用药前后采取血标本。

1.3 标本采集及检测方法 患者于透析前采集空腹静脉血2ml于促凝管中，37℃水浴30min后离心，收集血清于-80℃冰箱中保存待测。用双抗体夹心ABC-ELISA法 （上海森雄科技实业有限公司）测定血清肿瘤坏死因子-α （TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-4（IL-4）白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、白介素-10（IL-10）。 免疫比浊法测定C 反应蛋白（CRP）。

1.4 统计学方法 应用SPSS17.0统计软件进行分析，计量资料以（）表示，组间比较采用t检验，自身前后比较用配对t检验，多组间比较用单因素方差分析，采用相关分析使用Pearson法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床与生化指标 治疗组与对症组在年龄、性别、TG、TC、LDL、血磷、血钙、钙磷乘积以及 iPTH、CRP、透析龄比较无统计学差异。见表1。

表1 临床及生化指标比较

2.2 治疗前3组炎症因子指标 维持性血液透析患者炎症因子 IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、CRP 高于健康组，而抗炎症因子IL-4、IL-10水平与健康人无差别。见表2。

表2 治疗前3组炎症因子比较

2.3 治疗后2组炎症因子指标 治疗组治疗后IL-8、TNF-α、CRP 水平明显下降，IL-1β、IL-6 水平下降，但无统计学意义，而抗炎症因子IL-4、IL-10水平无明显变化。对照组治疗24周后IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平轻度升高，但无统计学意义。抗炎症因子IL-4、IL-10以及CRP水平无改变。见表3。

2.3 治疗前炎症因子指标与透析龄的相关性分析对有相关性的指标进一步采用多元逐步回归分析， 结果显示 IL-1β、IL-8、TNF-α、CRP 与透析年龄相互之间呈正相关。见表4。

表3 2组治疗前后炎症因子比较

表4 治疗前炎症因子与透析年龄相关性分析

3 讨论

细胞因子（cytokine）是免疫原、丝裂原或其他刺激剂诱导多种细胞产生的低分子量可溶性蛋白质，具有调节固有免疫和适应性免疫、血细胞生成、细胞生长、APSC多能细胞以及损伤组织修复等多种功能[5]，其中有两种典型的细胞因子，炎症因子和抗炎症因子[6]。炎症因子在各种病原体入侵机体时起着重要的防御作用。但炎症因子过度产生，导致炎症因子/抗炎症因子比例失调形成恶性循环[7]。抗炎症因子通过抑制炎症因子的产生降低炎症反应，从而平衡机体炎症反应[8]。同样，抗炎症因子的过度产生也会对机体造成损害[9]。炎症因子包括 IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α 和 IL-2，抗炎症因子包括IL-1受体拮抗剂、IL-4、IL-10和IL-13[10]。

透析技术的不断发展延长了患者的存活时间，但其生活质量仍明显低于正常人。炎症因子的水平升高是维持性血液透析患者生活质量下降和死亡率高的重要原因，也是贫血、营养不良的等并发症主要原因。Stenvinkel P等研究表明炎症因子标志物如IL-6、CRP等是维持性血液透析透析患者心血管事件发生的可靠预测因素[11，12]。因此降低炎症因子水平，改善微炎症状态，能提高维持性血液透析患者的生活质量，降低其并发症发生率及死亡率。

本研究测定了7种细胞因子标志物，其中五种炎症因子标志物：IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、CRP；两种抗炎症因子标志物：IL-4、IL-10。研究结果显示维持性血液透析患者炎症因子IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、CRP 水平高于健康人，而抗炎症因子IL-4、IL-10水平与健康人无差别，表明维持性血液透析患者存在微炎症状态，而且这种状态利于炎症因子的产生，这与Stuart L、George A等研究结果相一致[13-15]。炎症因子/抗炎症因子的失衡可能最终导致维持性血液透析患者各种并发症的发生以及高死亡率，继而影响生活和生存的质量。

阿司匹林肠溶片自上市以来，在抗炎药物领域发挥着重要的作用。阿司匹林肠溶片除了通过抑制前列腺素和血栓素等发挥抗炎作用外，还通过乙酰化COX，促进新的脂氧素（ATLs）的生成和释放，发挥强效抗炎作用。我们给予维持性血液透析患者长规剂量阿司匹林肠溶片100mg/d，治疗24周后结果显示TNF-α下降了54.5%，IL-8下降了61.9%，CRP下降了57.5%，IL-1β下降了 15.1%，IL-6下降了12.2%，而抗炎症因子IL-4、IL-10水平无明显变化。统计学结果表明阿司匹林肠溶片对 IL-8、TNF-α、CRP 影响效果明显，对 IL-1β、IL-6影响效果小，而对IL-4、IL-10无明显影响。很难解释为什么阿司匹林肠溶片对炎症因子影响具有一定的选择性。但有一种潜在的解释认为机体细胞因子的产生来自不同途径，不同的途径可能会受到特定抗炎药物的不同程度的影响[13]。对照组给予口服安慰剂（淀粉片）100mg/d，治疗24周后IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α 水平轻度升高，抗炎症因子IL-4、IL-10以及CRP水平无改变，表明低通量血液透析治疗对降低炎症因子无效果。而相关研究报告称，HDF和HFHD透析可以降低血清CRP、IL-6、IL-8及 TNF-α水平，且 HDF透析优于HFHD。因此笔者认为维持性血液透析患者未服用阿司匹林肠溶片时，可考虑改变透析方式，以降低炎症因子水平，改善微炎症状态。同时本研究结果显示 IL-1β、IL-8、TNF-α、CRP 与透析龄呈正相关，而IL-4、IL-10与透析龄无关，表明可能随着透析时间的延长炎症因子水平不断上升，维持性血液透析患者一直存在炎症因子/抗炎症因子比例失调。