肠道微生态——从理论研究转型为专科化建设

肇晖

在上海美丽的苏州河北岸，矗立着一座百年老院——同济大学附属第十人民医院（以下简称“十院”）。这所医院创立于1910年，其前身为上海铁道医院。100多年的时光匆匆而逝，这所百年老院随着历史的滚滚洪流，经历了沧桑岁月的洗礼，见证了科技高度发展的今天，仍不忘初心，牢记为北上海地区人民的健康福祉服务的历史使命。

学科和人才队伍的建设一直是十院主抓的重点，也是这所百年老院重新焕发盎然生机的奥秘所在。笔者有幸采访了该院院长秦环龙教授，了解了公立三甲医院在新时代发展中遇到的学科转型难题，也体会到学科建设和人才队伍培养在这其中的重要地位。以肠道微生态的学科建设为例，秦院长向笔者讲述了他和团队成员与肠道菌群之间的故事，可谓理论研究向学科建设进行转化的范例。

重新认识被遗忘的重要“器官”

提起微生态，人们可能会觉得有点陌生。它是一个系统的概念，包含了人体不同部位的生物群落，比如皮肤、口腔、消化道和生殖道等。其中，数量最大、功能最复杂的是肠道微生态，它与人们的健康与疾病息息相关。曾经我们一度遗忘了肠道微生态，忽视了它的作用，但是它一直就在人类和自然的互动中不断变化，维系着人类的生命和健康。

“以前，我们对肠道微生态的认识主要依赖于微生物培养，但是由于超过95%以上的微生物在实验室中是无法培养的，所以对其认知非常狭窄和片面。近些年，随着测序技术的不断发展，人类从这一重要‘器官获得的信息量越来越多，功能解析也变得越来越全面，一些未知的重要信息逐渐获得关注。”秦院长介绍。

2007年，美国国立卫生研究院设立“人体微生物组计划”，对人体5个部位（胃肠道、口腔、鼻腔、女性生殖道和皮肤）的微生物开展研究。2008年，欧盟设立了MetaHIT计划，研究人体肠道中所有的微生物群落，为后续针对肥胖、肠炎等疾病的微生态治疗打下基础。2016年，美国奥巴马政府宣布启动“国家微生物组计划”，这是继“脑计划”、“精准医学”、“肿瘤登月计划”后的又一重大国家科研计划。2017年，中国科学院设立了“微生物组计划”，科技部也将这项计划列为专项计划。

近年来，高血压、糖尿病、肥胖、慢性便秘、肿瘤、心脑血管疾病等慢性病发病率逐年攀升。以往，人们更加关注人体基因在这些疾病中的作用，但是最新的研究证实，其实肠道微生态在这些慢性病的发生发展中起到了举足轻重的作用。越来越多的研究表明：通过调控肠道微生态，可以预防或者延缓慢性病的发生发展，甚至可以改善疾病的预后。

创新灵感源于肠道屏障研究

“我们是通过研究肠屏障的功能认识到了肠道微生态的重要性”，秦院长向笔者介绍了十院团队从事肠道微生态研究的起源。肠道微生态可以帮助食物被消化吸收、参与物质代谢、合成人体必需的一些物质，也可以刺激免疫系统的成熟，还可以抑制肠道致病菌，从而在维持肠屏障稳态中发挥关键作用。肠道微生态的功能十分强大，但是一旦肠道微生态出现了组成或功能的变化，诸多疾病便纷至沓来。这非常类似于晋代傅玄《傅子》一书中提到的“病从口入”，以及古希腊著名医学家希波克拉底在2000多年前就提出的“万病源于肠”。

肠道微生态的失调与炎症性肠病、肠易激综合征和结直肠癌等多种肠源性疾病的关系尤为密切。比如炎症性肠病患者的肠道菌群中，瘤胃菌科、罗氏菌属、考拉杆菌属的细菌丰度显著降低而梭菌属显著增加。这些菌属丰度的降低意味著肠道中短链脂肪酸的水平也显著降低，可能与肠道炎症以及肠上皮细胞的能量代谢有关。大肠癌患者肠道内具核梭杆菌、消化链球菌、脆弱拟杆菌也显著富集，这些细菌被发现显著增加肠癌的患病风险。

肠道微生态的异常还可出现全身性病理反应，与多种肠外疾病的发生发展有关，包括代谢性疾病、动脉粥样硬化、神经系统疾病等。秦院长说：“我们通过研究发现肥胖患者肠道菌群和代谢均出现了明显变化。沿此思路，考虑能否通过外源性的干预调控肠道菌群，进而影响其与肠内外器官的通讯从而影响疾病的发展和转归？通过实践发现这一思路切实可行，因此它也成为微生态治疗慢性病的理论基础。”

专业化学科布局

近年来，国家和地方政府对疾病微生态治疗的研究予以充分支持和巨大投入。同时，益生菌、益生元的普及让肠道微生态治疗有了广泛的社会认知，较高的患者满意度也让肠道微生态治疗成为大势所趋。尤其对于一些疑难慢性病，微生态治疗具有不可替代的新兴优势。

大量的临床和基础研究证实了肠道微生态与多种慢性疾病密切相关。如何结合医院学科优势遴选对症治疗的特色疾病，成为十院团队面临的现实问题。为此，医院确立以艰难梭菌感染、慢性功能性便秘、炎症性肠病等作为微生态治疗和粪菌移植的主要疾病。首创开设了微生态诊断和治疗专科门诊，打造微生态领域具有一定知名度和影响力的专业化诊疗模式。以李宁教授为核心，成立肠道微生态诊疗中心，创新开展顽固性便秘、慢性腹泻等重症复杂疾病的诊断和治疗，并率先将粪菌移植治疗应用于其中。目前，针对各类慢性疾病的粪菌移植已达1 190例，临床改善率达到65.5%，取得了良好的社会效益。率先开发出口服肠道活菌胶囊，治疗患者442例，临床改善率53%，临床治愈率37%。同时，开设微生态诊断治疗专科门诊及社区联合门诊，使用合生元制剂治疗患者1 004例，临床改善率61%。已开展社区人群普查工作5年，建立固定流行病学调查点7个，建立健康人群血样及粪便样本库约500例。创建“金陵术”治疗顽固性便秘，2 031例患者的随访发现顽固性便秘的根治率高达92.3%。从原来较为分散地开展肠道微生态基础研究为主的科学研究转化为应用微生态及粪菌移植治疗慢性疾病的学科发展方向。与此同时，整个学科建制日趋成熟。通过以上的临床布局，十院打造出了一条完整的一体化产业链，包括门诊分流、住院治疗、GMP车间质量控制等。通过基础研究筛选治疗靶点、着重进行慢病管理、与企业共建研究平台，全面布局包括微生态的检测、诊断、治疗，个体化治疗方案制定、疗效评估、标准化粪菌库建立在内的先进的微生态临床研究体系，从微生态角度全面揭示疾病的发生、发展及预后的机制，为临床新药的开发和靶向人群的选择奠定重要基础。不仅实现将肠道微生态从科学认识上升到专科化建设的转型，更为重要的是，整个团队的创新性研究能力得到了大幅提升。

人才队伍和平台建设

学科的发展离不开人才的培养和平台的建设。人才是第一要务，是创新的源泉和不竭动力。为此，研究团队系统整合了基础研究、临床研究以及临床护理人员，纳入了博士后3名，博士研究生12人，硕士研究生10人以及临床其他各类研究人员20余名。同时引进了以微生态检测和分析见长的专业测序和分析团队。整个研究队伍中包括“新世纪国家百千万人才”、上海市“领军人才”、上海市“优秀学科带头人”等。研究团队累计获得各类科研项目30余项，科研总经费超过1 500万元，发表SCI论文200余篇。同时，积极鼓励青年人才抓住学习机遇，开拓视野，锻炼能力，参加国际学术会议，与全球同行开展交流和合作。

为了更加深入系统地开展研究，医院成立了同济大学医学院肠道疾病研究所。利用最新引进的胃肠功能模拟机，打造国内一流、国际有影响力的肠功能研究平台。组建超过500 m2的研究所，包括实验平台、样本库平台、办公平台等；招募定职定岗的科研人员，开展科研学术汇报和座谈会；目前已经多次召开微生态相关的大型会议，努力扩大肠道微生态的知名度和影响力。院内已经建立了多个研究中心，完成多种慢性疾病的微生态研究的布局，为进一步获得多种慢性疾病的菌群代谢谱，提供了丰富的临床病人样本和随访资料。

医院率先组建上海益生菌创新药物工程技术研究中心，针对益生菌菌株的选择、剂量的搭配进行多方面研究，完成慢性疾病的微生态研究布局，积极推进肠道微生态的临床研究。与国际化研究队伍开展合作，建立高标准的肠道微生态精准检测平台，大幅提升肠道微生态领域研究的检测能力。

积极推进可供全国使用的大样本粪菌库和以大数据为基础的病人治疗随访体系的建成，打造国内第一个具有较高知名度的融合肠道微生态诊断、治疗、预后和预防为一体的研究中心，明确不同类型标本的取样、分析、存储（粪菌库）标准化程序，确定益生菌、益生元、合生元及粪菌移植等微生态治疗的近期和远期疗效，填补国内微生态与慢性病系统化临床研究的空白，建立具有国际影响力的创新性研究平台。

新時代的号角已经吹响，如何通过科学布局实现转型发展成为各家医院普遍面临的重要课题。采访过程中，笔者发现十院有很多可以宣传的特色，但秦院长坚持建议笔者将十院肠道微生态学科建设的故事分享给广大读者，“这条路我们走了15年，投入了巨大的人力物力，尽管创新途中有很多意想不到的挑战，但我们始终坚信，各种基础或临床研究的最终目的都是为了治病救人。”十院肠道微生态的学科建设，将一个个孤立的创新理念梳理成学科体系，又通过创新实践将前沿技术转化成现实应用，为病人带来福祉，也为开展临床研究提供了全新的思路和模式。

致谢：感谢同济大学附属第十人民医院高仁元博士对本文写作给予的帮助和指导！