柴桂温胆定志汤对脑卒中患者抑郁情绪及认知功能的影响

刘雪静 刘威 李春柳 李宁宁

摘要目的：觀察柴桂温胆定志汤治疗脑卒中后老年患者认知障碍和抑郁情绪的疗效，并探讨其作用机制。方法：选取2015年3月至2017年3月衡水市人民医院收治的诊断为“中风”的老年患者150例，随机分成对照组和观察组，每组75例。2组均予常规治疗，观察组在此基础上加服柴桂温胆定志汤，评估治疗前后2组的术后恢复质量评估量表（PQRS）评分、简易智力状态量表（MMSE）评分、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分，以及不同时间点脑脊液中PI3K、AKT、pAKT、Bcl、Bax的水平。结果：2组治疗前PQRS评分及MMSE评分，差异无统计学意义（P>005），但治疗后3 d和1周的上述评分均比治疗前低，但观察组降低更显著，差异有统计学意义（P<005）。治疗前，2组的HAMD评分差异无统计学意义（P>005），治疗后，2组的HAMD评分均降低，但均为观察组的变化更显著，差异有统计学意义（P<005）。与治疗前比较，2组治疗后任意时间节点的PI3K、pAKT、bcl水平均下降，差异有统计学意义（P<005），而bax水平则升高，差异有统计学意义（P<005），但是，各个时间中PI3K/AKT信号通路标志性蛋白浓度的变化趋势，对照组比观察组更明显，差异有统计学意义（P<005）。治疗后有效率观察组和对照组分别是9015%，7989%，差异有统计学意义（P<005）。结论：柴桂温胆定志汤对老年脑卒中患者认知功能的恢复以及抑郁情绪的舒缓作用显著，其可能与介导PI3K/AKT信号通路的激活有关。

关键词柴桂温胆定志汤；脑卒中；抑郁情绪；认知功能；疗效；PI3K/AKT；老年人

Effect of Chaigui Wendan Dingzhi Decoction on Depression and Cognitive Function of Stroke Patients

Liu Xuejing， Liu Wei， Li Chunliu， Li Ningning

（Hengshui People′s Hospital， Hengshui 053000， China）

AbstractObjective：To observe the curative effect of Chaigui Wendan Dingzhi Decoction on cognitive impairment and depressive mood in elderly patients after stroke， and to explore its mechanism. Methods：From March 2015 to March 2017， 150 elderly patients who were diagnosed as stroke were randomly divided into control group and observation group. PQRS， MMSE and HAMD were measured before and after treatment， and PI3K， AKT， pAKT， Bcl and Bax concentration in cerebrospinal fluid were measured at different time points before and after treatment. Results：1）PQRS score and MMSE score were not comparable before treatment （P>005）， but the scores of the three days and one week after treatment were lower than those before treatment. The observation group was more significant （P<005）. 2）Before treatment， the HAMD score of the two groups was not comparable （P>005）. After treatment， HAMD scores of two groups were reduced， but the observation group was more significant （P<005）. The difference was statistically significant （P<005）. 3）Compared with before treatment， the levels of PI3K， pAKT and bcl of two groups at any time point were decreased （P<005）， while the level of bax was increased （P<005）. The control group was more significant in changing trend of PI3K/AKT signal pathway marker protein than observation group （P<005）. 4）After treatment， the effective rates of the two groups were： observation group 9015%， control group 7989% （P<005）， and the difference was statistically significant. The observation group had better results than the control group. Conclusion：Chaigui Wendan Dingzhi decoction has a significant effect on the recovery of cognitive function and depressive mood in stroke patients after stroke， which may be related to the activation of PI3K / AKT signaling pathway.

Key WordsChaigui Wendan Dingzhi decoction； Stroke； Depression； Cognitive function； Efficacy； PI3K/AKT； Elderly

中图分类号：R2895文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.05.013

脑卒中（Cerebral Stroke）是属于脑血管意外（Cerebralvascular Accident，CVA）的一种，也是最常见的急性脑血管疾病之一，分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其成因前者是由于脑血管堵塞所致血液不通，后者是由于各种因素致脑血管破裂所致综合性脑损伤[1]。诸多因素如血管危险因素（血管小栓子、高血压、糖尿病等）、高龄、不良生活嗜好（如烟酒嗜好等）均可引发脑卒中的发生。在脑卒中患者中，发病率最高的属缺血性脑卒中，高达80%。缺血性脑卒中又称为脑梗死。脑梗死好发于中老年男性，不仅发病率高，其死亡率和致残率也是相当高，常表现为头痛、剧烈呕吐、昏迷、偏瘫、意识障碍，严重者甚至猝死等[2]。因此，脑梗死给患者及其家庭和社会带来沉重的打击和经济压力。近年来研究发现，脑卒中患者容易并发意识障碍或称认知功能障碍（Cognitive Dysfunction，CD）和情绪抑郁，不仅损害患者身体健康，也影响患者的精神生活以及生命质量，影响其与身边亲友的关系。近年来针对脑卒中患者CD和情绪抑郁的研究越来越热多。

中医学又把脑卒中称为中风，早在古籍《伤寒论》中有所提及，分为外风和内风，多由于情志失调、郁怒上脑、饮食不节、疲累过度、气候变化血液淤滞所致[3]，前者是由于受到风邪影响导致的，后者是内伤所致。后者居多，内伤所致，多因气血失调、脑血管阻滞所致，表现为口角歪、半身不遂、下肢麻木、意识障碍、情志异常等，邪气常容易影响认知功能和情绪，导致抑郁[4]。因此，中医治疗中风所致意识障碍和情绪抑郁，常以醒脑开窍、疏气解郁为主。故本研究采用柴桂温胆定志汤治疗脑卒中患者，探索其疗效和对抑郁情绪、认知功能的影响。

1临床资料

11一般资料选取2015年3月至2017年3月的诊断为脑卒中的老年患者150例，男女各75例，年龄50～70岁，平均年龄（609±31）岁，住院时间7～12 d，平均住院时间（80±19）d。将患者采取随机数字表分为对照组和观察组，每组75例。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P>005），具有可比性。见表1。本研究获得医院伦理委员会批准（伦理批件号201502EB382）。

12诊断标准西医诊断满足：1）中华医学会2016年神经病学分会关于脑卒中的诊疗指南和美国急性脑血管病的诊疗常规[5]；2）头颅CT或MRI检查明确为脑梗死，并通过专业量表评分明确有抑郁情绪和（或）认知功能障碍者[6]。中医诊断满足我国中医药管理局脑卒中协作组所制定并发布的《中风病诊断标准》（1996年1月）[7]。

表12组一般情况比较组别男/女（例）年龄（±s，岁）病程（±s，d）观察组38/376112±311899±121对照组37/386019±391889±295χ2/t315311312P005501810611

13纳入标准1）符合12诊断标准者；2）可以耐受中药；3）入组患者及家属均知情同意，并签署知情同意书。

14排除标准1）严重心、肝、肾脏功能异常者；2）脊柱畸形或严重损伤；3）恶性肿瘤及严重感染者；4）在治疗前1个月内使用过镇静催眠类等精神病药物；5）妊娠期、哺乳期妇女；6）精神障碍或语言沟通不畅者；7）中药过敏者；8）拒绝配合治疗者。

15治疗方法2组均予以常规治疗（予以降颅内压药，如甘露醇静脉滴注、吸氧、营养脑神经药等）。观察组在此基础上加服我院中医科煎煮的柴桂温胆定志汤：柴胡20 g、菖蒲12 g、远志12 g、黄芩12 g、陈皮12 g、桂枝12 g、当归12 g、赤白芍20 g、茯苓15 g、半夏12 g、生姜12 g、炙甘草8 g、枳壳12 g、人参12 g、酸枣仁20 g、竹茹12 g，情绪易激动者加用龙骨10 g、牡蛎10 g，盗汗者加用黄芪15 g，白术12 g。1剂/d，先用3 000 mL温水泡30 min，然后大火慢慢熬3 h，取200 mL早晚各服1次，连续服用14 d。

16观察指标

161术后恢复质量评估量表（PQRS）评分用PQRS评估患者治疗前后的认知功能水平，内容有：定向力、正序或者倒序复述数字、回想词句、造句能力[8]。治疗前后评分数值的差值绝对值用于判断患者认知能力，若定向力超过零分或正序复述数字、回想词句和造句大于2分或者倒序复述数字大于1分就可以判定为出现认知功能障碍。

162简易智力状态量表（MMSE）评分该量表的内容有：注意力、定向力（时间、空间两方面的）、记忆力、计算力和口头表达能力等，总共有30分，若小于23分即为认知功能障碍[9]。

163汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分该量表用于评估患者抑郁状态，HAMD减分率=（治疗前评分-治疗后各时间点评分）/治疗前评分×100%[10]。

164腦脊液中PI3K/Akt信号通路标志性蛋白对患者行腰椎穿刺术，取脑脊液30 mL，待其在室温凝固35 min之后，以3 500 r/min速度高速离心20 min，取上清液保存在-70 ℃冰箱中，采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验（ELISA）（由北京医药科技研究所和南京生物技术中心提供的试剂盒）测定其中PI3K、Akt、Bcl和Bax标志蛋白水平，具体操作由专业研究人员严格按照按试剂盒说明书进行[11]。治疗前为T0，治疗后5 d、7 d、10 d及14 d分别为：T1、T2、T3及T4。

165疗效判定标准疗效评价标准以患者HAMD抑郁评分为参考，分数等级有0、1、2、3分，评价分为无、轻、中、重几个等级[12]。临床痊愈：治疗之后，HAMD抑郁评分<10分，显效：治疗之后，HAMD抑郁评分<20分，有效：治疗之后，HAMD抑郁评分<50%但>10%，无效：治疗之后，HAMD抑郁评分无改变甚至加重。

17统计学方法采用SPSS 210统计软件对本研究数据进行处理，若是计量资料符合正态分布，则采用均数±标准差（±s）表示，用t检验；若是不符合正态分布就采用秩和检验，计数资料以率表示，用χ2检验，以P<005为差异有统计学意义。

2结果

212组认知功能评分比较2组治疗前的PQRS评分及MMSE评分差异无统计学意义（P>005），但治疗后3 d和7 d的上述评分均比治疗前低，观察组降低大于对照组，差异有统计学意义（P<005）。见表2。

表22组认知评分比较（±s，分）指标PQRSMMES观察组（n=75）治疗前15711±163413216±211治疗第3天12861±866*△12652±211*△治疗第7天13867±466*△12934±223*△对照组（n=75）治疗前15656±155613487±2111治疗第3天13346±696*1292±2124*治疗第7天1459±1765*1312±2211*注：与本组治疗前比较，*P<005；与对照组同时间比较，△P<005

222组抑郁情绪评估（即HAMD评分）比较治疗前，2组的HAMD评分差异无统计学意义（P>005），治疗后，2组HAMD评分均降低，观察组降低大于对照组，差异有统计学意义（P<005）。见表3。

表32组HAMD量表评分比较（±s，分）组别治疗前治疗后观察组5717±6452661±821*△对照组5634±5323446±612*注：与本组治疗前比较，*P<005；与对照组比较，△P<005

232组PI3K/AKT信号通路标志性蛋白浓度比较与治疗前比较，2组治疗后各时间的PI3K、pAKT、bcl水平均下降，差异有统计学意义（P<005），而bax水平则升高，差异有统计学意义（P<005）。各个时间中PI3K/AKT信号通路标志性蛋白的变化，对照组比观察组更明显，差异有统计学意义（P<005）。见表4。

242组临床疗效比较治疗后观察组有效率大于对照组有效率，差异有统计学意义（P<005）。见表5。

3讨论

当今社会生活节奏加快，虽然生命质量较前改善，但因为生活习惯的不良，加上人口老龄化的加剧，诸多疾病困扰着人们。本研究探索的是脑卒中，一种好发于中老年男性的神经系统疾病，发病率、死亡率均高。现代研究表明，其可引发认知功能障碍，不仅使患者记忆功能减退、语言障碍、定向力障碍、手脚麻痹、偏瘫等，还可引起患者情绪抑郁，严重者可出现重度抑郁，有轻生的行为[13]。高龄、糖尿病、高血压、脑血管疾病等均对该病的发生有影响。故解决脑卒中患者认知功能障碍和抑郁情绪的问题，对提高患者生命质量大有裨益。

中医学认为，腦卒中属于中风的范畴，该病多由于血液瘀滞不通、痰邪阻塞与脑、经络闭塞不畅，多表现为气血虚弱、血液瘀阻、经脉麻痹，近来研究表明还可表现为肝郁气滞、情绪抑郁、认知障碍、神窍痰蒙，多由于情志失调、郁怒上脑、饮食不节、疲累过度、气候变化和血液淤滞所致，所以中医学的治疗应该以通经活络、温胆定志为主[14]。

柴桂温胆定志汤是治疗该病的经典方，方用人参补气益血、安神补脑、开窍醒脑，茯苓通窍去浊、提神醒脑，酸枣仁安神养颜、缓解躁动，对烦恼失眠、惊厥虚汗等效果明显，菖蒲、远志醒脑开窍、提神醒脑、安神补脑，同时疏肝解郁、温补心阳、去痰邪，小柴胡汤通气郁结、脾胃温胆，配伍桂枝汤、甘草等去痰醒神、温胆定志，上述多药方连用，可起到加强药效之作用，对脑卒中患者认知功能的改善和抑郁情绪的缓解作用显著[15]。同时动物实验表明，柴桂温胆定志汤可抑制活性氧（ROS），当氧化应激反应得到抑制后对氧化应激促进细胞凋亡有一定促进，在保护脑细胞的同时，可增强人体记忆力和认知能力，效果显著[16]。本研究发现，观察组的疗效明显优于对照组。

本研究利用MMSE评分和PQRS评分来评价脑卒中患者的认知水平，用HAMD评分系统来评估脑卒中患者的抑郁状态，符合国际标准，是国际上目前用于评价认知功能和情绪、生命质量的常用量表，具有很强的代表性和临床效用。研究发现，柴桂温胆定志汤对改善脑卒中患者认知水平、缓解患者抑郁状态，效果显著。另外，PI3K/Akt信号转导通路是介导颅脑神经认知功能的经典通道，其下游的标志蛋白的水平可表示脑脊液电生理传到认知的功能，因此，本研究利用该通路的下游标志蛋白还衡量患者采用柴桂温胆定志汤治疗之后的认识功能，有一定代表意义。

但本研究依然存在以下几点不足：1）本研究的时间跨度仅仅1年左右，对于慢性病的研究而言，相对较短；2）本研究选择的患者总数150例，样本量太小，代表性不高。希望今后能开展更深入、大样本量的研究以进一步探讨柴桂温胆定志汤对脑卒中患者情绪抑郁和认知障碍改善的药用价值。

综上所述，柴桂温胆定志汤对脑卒中患者的治疗不仅疗效好，不良反应少，治疗后患者生命质量评分、认知功能评分和抑郁评分有改善，且其可调节PI3K、pAKT、bcl水平，推测该药是通过PI3K/AKT信号通路标志性蛋白起作用的。

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