非布司他治疗2型糖尿病早期肾病合并无症状高尿酸血症的疗效观察

刘丹，吴红艳

(长江大学附属第一医院内分泌科，湖北 荆州 434000)

糖尿病肾病(DN)是导致终末期肾病的主要原因，同时也是心血管疾病的重要危险因素。以前的研究认为高血糖、高血压和高血脂是糖尿病肾病的危险因素[1]。即使对于“三高”进行严格控制，2型糖尿病出现DN的比例和原有肾病进展的比例仍然高达36.4%和97.4%，这表明除了“三高”之外，应该还有其他未被发现的微血管危险因素存在[2]。许多研究表明无症状高尿酸血症(HUA)是肾病发生和预后不良的独立危险因素，血尿酸(SUA)与2型糖尿病患者的尿白蛋白排泄率(UAER)明显相关[3-4]。传统的降尿酸药物别嘌呤醇可以延缓微量白蛋白尿的发生和发展，保护DN患者的肾功能[5-6]。非布司他是一种新型降尿酸药物，它可以有效抑制黄嘌呤氧化酶(XO)，降低SUA水平，改善氧化应激。目前关于非布司他在DN中应用的研究还很少。本研究旨在评价非布司他对2型糖尿病早期肾病合并无症状HUA患者SUA、UAER及氧化应激的影响。

1 对象与方法

1.1研究对象收集2015年9月至2016年1月在长江大学附属第一医院内分泌科住院的2型糖尿病早期肾病合并无症状HUA患者60例，以随机数字表均分为两组。治疗组30例，男12例，女18例，年龄(46.3±8.4)岁，糖尿病病程(5.8±3.2)年；对照组30例，男13例，女17例，年龄(49.6±7.8)岁，糖尿病病程(5.2±2.4)年。两组的一般资料比较均差异无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

入选标准：①符合1999年WHO 糖尿病诊断标准，且UAER在20～200 ug·min-1。②无症状HUA定义为：SUA男性和绝经后女性>420 μmol·L-1，绝经前女性>360 μmol·L-1，且无痛风、尿路结石等临床症状发生。③排除各种原发性和继发性肾小球疾病、泌尿系感染、肾盂肾炎和多囊肾。④没有服用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素2受体拮抗剂、他汀类药物等可以影响UAER的药物。

本研究已经得到长江大学附属第一医院医院伦理委员会批准，所有患者均签署了知情同意书。

1.2治疗方法对照组维持原口服降糖药或胰岛素方案不变，治疗组在此基础上加用非布司他片(江苏恒瑞医药股份有限公司，生产批号1506025JP)40 mg·d-1，治疗24周。

1.3观察指标比较两组患者治疗前后SUA、UAER及氧化应激指标8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)和3-硝基酪氨酸修饰蛋白(3-NT)的变化。使用ELISA法检测血清8-OHdG和3-NT。

2 结果

2.1治疗前后SUA的变化两组患者治疗前的SUA比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗组的SUA较治疗前和对照组差异有统计学意义(P<0.05)。对照组的SUA较治疗前差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.2治疗前后UAER的变化两组患者治疗前的UAER比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗组的UAER较治疗前和对照组差异有统计学意义(P<0.05)。对照组的UAER较治疗前差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3治疗前后氧化应激指标的变化两组患者治疗前的氧化应激指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组的8-OHdG较治疗前和对照组均差异有统计学意义(P<0.05)。对照组的8-OHdG较治疗前差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者的3-NT较治疗前均差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组的3-NT较对照组差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 2型糖尿病早期肾病合并无症状HUA患者60例一般资料的两组比较

注：HbA1c为糖化血红蛋白；TC为总胆固醇；TG为三酰甘油；LDL为低密度脂蛋白胆固醇；HDL为高密度脂蛋白胆固醇

表2 2型糖尿病早期肾病合并无症状HUA患者60例治疗前后血尿酸、UAER和氧化应激指标的比较

注： SUA为血尿酸；UAER为尿白蛋白排泄率；8-OhdG为8-羟基脱氧鸟苷；3-NT为3-硝基酪氨酸修饰蛋白

3 讨论

无症状HUA指的是没有痛风性关节炎发作或尿酸性肾结石形成的HUA。除了导致痛风性关节炎以外[7]，无症状HUA还与2型糖尿病、高血压、代谢综合征、脑中风以及心血管疾病紧密相关[8-12]。最近的研究表明血尿酸是DN的独立危险因素[12-13]。OH等[14]在1743例健康韩国男性中进行了一项为期五年的前瞻性研究，结果显示与基线SUA<321.3 μmol·L-1的受试者相比，基线血尿酸>380.8 μmol·L-1和在321.3～380.8 μmol·L-1之间的受试者出现微量蛋白尿的风险分别增加2.27倍和1.52倍。因此，控制糖尿病患者的SUA对于DN的预防和治疗具有重大意义。

非布司他是一种新型非嘌呤类XO抑制剂，广泛应用于痛风患者的降尿酸治疗。与别嘌呤醇相比，非布司他不仅对氧化型和还原型XO都具有很高的亲和力，而且对XO具有高度选择性[15]。因此，非布司他的降尿酸能力远比别嘌呤醇强大，副作用也明显减少。本研究结果显示，非布司他治疗可以显著降低合并HUA的2型糖尿病早期肾病患者的SUA。

除了降低SUA之外，我们的研究还发现非布司他治疗组的UAER减少，该结果与多个动物实验结果相一致。Lee等[16]在雄性Sprague-Dawley大鼠中进行的研究发现非布司他可以使糖尿病大鼠的蛋白尿减少。Komers等[17]也发现非布司他可以使2型糖尿病Zucker肥胖大鼠的SUA恢复正常，蛋白尿减少，肾结构改变减轻。临床研究已经证实别嘌呤醇可以改善合并无症状HUA的2型糖尿病患者的蛋白尿和肾功能[5]，我们的研究表明非布司他也具有类似的肾脏保护作用。

氧化应激在DN的发生和发展中起重要作用。动物实验已经证实非布司他可以使糖尿病大鼠的多种氧化应激标志物(尿8-OHdG、肾皮质硝基酪氨酸)水平下降[16]。在晚期慢性肾脏病患者中进行的临床研究也发现非布司他可以降低血8-OHdG。本研究结果显示，非布司他治疗24周后，治疗组的血8-OHdG水平较基线和对照组均明显降低[18]，这表明非布司他可能是通过减轻氧化应激发挥其肾脏保护作用。有趣的是，我们检测的另一个氧化应激标志物血3-NT水平治疗前后差异无统计学意义，这与Akimoto等[18]和张徐明等[19]的研究结果一致。我们推测其原因可能是由于8-OHdG的生成比3-NT更加依赖XO所致。

氧化应激的减轻不仅可以保护肾脏，也可以保护心血管。动物实验表明非布司他通过增强XO活性改善ApoE(-/-)小鼠的内皮功能，抑制动脉粥样硬化斑块形成[20]。此外，在阿霉素诱导的心肌病大鼠模型中，非布司他通过抗氧化和抗凋亡作用发挥心脏保护作用[21]。血尿酸是2型糖尿病患者颈动脉内膜病变的危险因素[22]。Liu等[23]进行了一项随机平行对照研究，将176例合并无症状高尿酸血症的2型糖尿病患者分为别嘌呤醇组和传统治疗组，观察3年，研究结果显示别嘌呤醇不仅降低SUA，同时改善胰岛素抵抗，降低血hs-CRP，抑制颈动脉内膜中层厚度(IMT)。由于非布司他抑制XO的能力更强，其抑制IMT的能力可能也更强。日本就此已经于2014年启动了PRIZE研究，旨在评价非布司他对高尿酸血症患者IMT的效果[24]。

综上所述，非布司他可以有效降低合并无症状HUA的DN患者的SUA，减轻氧化应激，从而减少蛋白尿，保护肾脏功能。此外，氧化应激的减轻还对糖尿病的另一个常见并发症心血管疾病具有保护作用。因此，非布司他适合在合并HUA的DN患者中推广应用。