小剂量阿托伐他汀钙辅助治疗对冠心病合并心力衰竭患者血清脑钠肽水平及心功能的影响

张淑平，李永强，刘宏颖，王全力，那雪峰

(遵化市人民医院，a心内科,b麻醉科,河北 唐山 064200)

随着人们饮食结构的改变，冠心病的发病率逐年上升，冠心病合并心力衰竭更是临床常见类型，根据文献报道其5年病死率高达45%[1]。一旦发生心力衰竭，神经内分泌系统激活，可能促进心室重构，导致心功能恶化，并进一步激活相关细胞因子，诱发炎性损伤[2-3]。他汀类药物具有良好的调脂作用，是目前预防与治疗心脑血管疾病一线和二线用药，多项研究表明他汀类药物可稳定或缓解动脉粥样硬化进展，对冠心病具有良好疗效[4-7]。国外研究显示，他汀类药物还能够改善血管内皮功能、缓解机体炎性反应[8]，但目前对他汀类药物治疗不同疾病的时机与剂量把控尚存在一定争议。本研究以小剂量阿托伐他汀钙联合常规抗心力衰竭药物治疗冠心病合并心力衰竭，从血脂、血清炎性因子、心功能及治疗期间不良反应与心脏不良事件(MACE)发生情况等方面综合评估其疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料研究对象为遵化市人民医院2015年2月至2016年2月收治的冠心病合并心力衰竭患者108例，纳入标准：①所有患者均参照1999年WTO制定的冠状动脉粥样硬化性心脏病诊断标准和2007年《慢性心力衰竭诊断治疗指南》慢性心力衰竭诊断标准明确诊断[9]；②心功能分级NYHAⅡ～Ⅲ级；③自愿参加并签署知情同意书。排除标准：①入院前2个月内接受过调脂、非甾体类抗炎药或糖皮质激素等药物治疗；②伴有肺源性心脏病、风湿性心脏瓣膜病等其他心脏疾病；③严重脑血管、肝肾肺等器官组织疾病；④伴有急慢性炎性反应、肿瘤或免疫系统疾病；⑤合并严重的血液系统疾病；⑥妊娠期或哺乳期妇女；⑦对本研究所涉及药物过敏。采用随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组各54例。对照组：男性35例，女性19例；年龄范围40～78岁；31例有他汀类药物应用史。观察组：男性36例，女性18例；年龄范围41～80岁，27例有他汀类应用史。两组患者在性别、年龄、运动耐量、冠状动脉介入手术比例、他汀类药物应用史等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1，故具可比性，且本研究经院伦理委员会审核批准。

1.2方法所有患者均给予抗血栓治疗，以氯吡格雷为主要抗血小板药物，对照组和观察组分别有13例、9例为冠状动脉介入手术术后患者，行双联抗血小板治疗。具体用药剂型与剂量如下：口服肠溶阿司匹林胶囊，100 mg·d-1，口服硫酸氢氯吡格雷，每天一次，75 mg·d-1。同时，给予利尿药、β-受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂、洋地黄制剂等。在此基础上，观察组患者口服阿托伐他汀钙(辉瑞制药有限公司，生产批号201409015)，每天一次，20 mg·d-1，两组患者均治疗4周。

1.3观察指标①比较两组治疗前及治疗后4周空腹血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平；②比较两组治疗前及治疗后4周血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)及脑钠肽(BNP)水平；③比较两组治疗前及治疗后4周6 min步行距离及左室射血分数(LVEF)；④比较两组治疗后不良反应发生率。⑤比较两组治疗期间MACE发生率。

1.4检测方法治疗前及治疗后4周，两组患者均于清晨空腹抽取静脉血10 mL，静置后分离血清，于-50 ℃冰箱中保存备检。采用免疫散射比浊法检测hs-CRP水平，检测仪器为贝克曼库尔特IMMAGE 800特定蛋白分析仪；采用美国Biosite公司提供的博适定量免疫荧光BNP测定仪测定BNP水平；使用美国GE公司提供的LOGIQ9型彩超仪测定LVEF；采用Bittner方案测定6 min步行距离。

2 结果

2.1两组血脂指标的对比治疗前，两组TC、TG、HDL-C、LDL-C水平均差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，观察组TC、TG、LDL-C水平低于对照组，HDL-C水平高于对照组，组间差异有统计学意义(P<0.01)，见表2。

2.2两组治疗后血清hs-CRP及BNP水平的比较

治疗前，两组血清hs-CRP及BNP水平均差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后4周，观察组血清hs-CRP及BNP水平低于对照组，组间差异有统计学意义(P<0.01)，见表3。

表3 两组治疗后血清hs-CRP及BNP水平的比较

2.3两组治疗后6min步行距离及LVEF的比较

治疗前，两组6 min步行距离及LVEF均差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组6 min步行距离及LVEF均高于对照组，组间差异有统计学意义(P<0.01)，详情见表4。

表4 两组治疗后6 min步行距离及LVEF的比较

2.4不良反应对照组患者出现4例黑便、大便潜血阳性及1例肉眼血尿，总不良反应发生率为9.26%；观察组患者出现3例黑便、大便潜血阳性和3例肉眼血尿，总不良反应发生率为11.11%，未发现肌痛、肝酶升高、皮疹等他汀类药物常见不良反应。两组差异无统计学意义(χ2=0.101，P=0.750)。黑便、大便潜血阳性者停用抗血小板药物，并给予胃黏膜保护剂，较严重者加用质子泵抑制剂(PPI)，患者1周内可恢复正常；血尿患者停用抗血小板药物和阿托伐他汀钙，其中3例停药2 d复查尿液恢复正常，1例较重者给予止血敏和补液治疗，2 d内恢复正常。

2.5两组MACE比较观察组MACE发生率明显低于对照组，见表5。

表5 两组患者的心脏不良事件发生率比较

注：与对照组比较，aχ2=4.285，P=0.038

3 讨论

心力衰竭的主要病理生理基础为心肌重构，而BNP主要合成于心室，心肌缺血、损伤、心室壁的压力或张力过大均会导致BNP水平的提高[10]。根据文献报道，BNP可在瞬间合成，能够有效反映心室功能紊乱程度，与心功能分级具有显著对应关系。炎性反应过度激活是引起心肌重塑和心力衰竭发生的重要原因之一，这主要与炎性反应促进斑块生长，进一步加重心肌缺血有关[11-13]。其中hs-CRP是经典炎症因子，当前研究已证实其水平增加可提高心肌梗死的危险性，是预测心血管疾病危险的重要炎症标志物之一[14]。

他汀类药物是目前最有效的降脂药物，还具有抗炎、抗氧化作用[15-17]。Shepherd等[18]通过298例缺血性心力衰竭患者的回顾性研究表明，高剂量阿托伐他汀可以显著减少MACE发生率，降低死亡率。有研究发现低剂量阿托伐他汀辅助治疗伴随心绞痛的扩张性心肌病利于提高患者心功能，降低血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)及BNP水平[19]。本研究结果表明，小剂量阿托伐他汀钙联合常规抗心力衰竭药物治疗冠心病合并心力衰竭能有效降低患者血脂及外周血hs-CRP与BNP水平，同时提升患者6 min步行水平及LVEF，减少治疗期间MACE。提示小剂量阿托伐他汀钙能够短期内降低冠心病合并心力衰竭患者炎性反应程度，改善心功能。笔者查阅大量文献后[20-23]，考虑其主要机制为：①他汀类药物能够发挥其抗氧化作用，减少机体氧自由基的合成，对于心肌炎性损伤和再灌注损伤具有一定预防作用;②他汀类药物能够降低肾脏交感神经活性，调节心脏自主神经功能，对患者的心率变异性具有一定的改善效果;③他汀类药物对血管内皮功能具有一定的保护作用，且研究已证实其药理机制与抑制内皮肽-1表达及增加一氧化氮含量有关;④他汀类药物能够抑制异戊二烯中间体形成，进一步抑制G蛋白的类异戊二烯化，从而阻断信号转导通路所致的心肌肥大。

综上所述，小剂量阿托伐他汀钙能够降低血脂水平，减轻机体炎性反应，改善心功能，辅助治疗冠心病合并心力衰竭利于提高疗效，降低MACE发生率，值得临床推广使用。