肿瘤免疫治疗中PD—1/PD—L1抑制剂的研究进展

刘永军 徐稳

[摘要] 程序性死亡因子-1（PD-1）及其配体PD-L1抑制剂通过阻断PD-1与PD-L1的结合而使负向调控信号受阻，导致T细胞恢复活性，从而增强免疫应答。目前已被批准上市的靶向PD-1/PD-L1药物主要有Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab等，临床研究结果显示PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合ipilimumab治疗黑色素瘤、二线治疗PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌均有明确的效果，同时，应用于治疗乳腺癌、头颈癌、胃癌、尿路上皮癌、淋巴瘤等恶性肿瘤的临床试验正积极展开。目前PD-1/PD-L1抑制剂存在潜在的严重不良反应、治疗模式难以确定、疗效难以评价和价格昂贵等问题。本研究主要对PD-1/PD-L1抑制剂的作用机制、现况及其在不同肿瘤治疗中的应用效果进行综述，指出存在的问题，为后续研究和政府相关政策制定提供部分思路和依据。

[关键词] 肿瘤；免疫疗法；程序性死亡因子-1；程序性死亡因子-1配体

[中图分类号] R730.51 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）06（a）-0038-04

[Abstract] Programmed cell death-1（PD-1） and its ligand PD-L1 inhibitors can inhibit PD-1 and PD-L1 combination to block negative control signals， leading to activity of T cells and enhancement of immune responses. Targeted PD-1/PD-L1 drugs currently approved for marketing include Nivolumab， Pembrolizumab， Atezolizumab， etc. Clinical studies have shown that PD-1/PD-L1 inhibitors have a definite effect on monotherapy or combined with ipilimumab for the treatment of melanoma and second-line treatment PD-L1 positive advanced non-small cell lung cancer. At the same time， clinical trials for the treatment of breast cancer， head and neck cancer， gastric cancer， urothelial cancer， lymphoma and other malignancies are actively underway. At present， PD-1/PD-L1 inhibitors have some problems such as potential serious adverse reactions， uncertain treatment model， difficult to evaluate efficacy and expensive price. This article mainly reviews the action mechanism and current situation of PD-1 and PD-L1 inhibitors as well as their application in the treatment of various tumors， points out the problems existing in the current research， and provides some ideas and basis for follow-up research and government related policy formulation.

[Key words] Tumor； Immunotherapy； Programmed cell death-1； Programmed cell death-L1

作为目前肿瘤治疗领域中最具前景的研究方向之一，肿瘤免疫治疗通过增强机体抗肿瘤免疫功能来抑制和杀伤肿瘤细胞。程序性死亡因子-1（programmed cell death-1，PD-1）于1992年被日本学者发现并命名，是B7/CD28家族的Ⅰ型跨膜糖蛋白，是激活型T细胞的一种表面受体，主要表达于激活的T细胞和B细胞，能向激活型T细胞发送抑制信号；程序性死亡因子-1配体（PD-L1）是PD-1配體，是B7家族中重要的T细胞共抑制分子，能抑制T细胞的活性和增殖[1-3]。PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断PD-1与PD-L1的结合而使负向调控信号受阻，导致T细胞恢复活性，从而增强免疫应答[4]。近年来，PD-1和PD-L1相关药物在多种肿瘤中开展了临床研究，最具代表性的上市药物如Nivolumab（Opdivo）、Pembrolizumab（Keytruda）等，在临床和市场均有不俗表现，本研究主要对PD-1/PD-L1抑制剂的作用机制、现况及其在不同肿瘤治疗中的应用效果进行综述。

1 PD-1/PD-L1抑制剂

1.1 PD-1/PD-L1抑制剂的作用机制

PD-1/PD-L1信号通路在肿瘤免疫逃逸过程中具有重要作用。PD-1通过T细胞（抗原）受体TCR（T cell receptor）识别抗原，调节外周组织中T细胞的活性，当其与配体PD-L1结合时会激活负反馈调控信号通路，而使T细胞活性受抑，导致机体免疫应答能力下降[5]。在黑色素瘤、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤细胞表面均能检测到PD-L1的持续表达，PD-1/PD-L1抑制剂通过改变肿瘤微环境等方法阻断PD-1/PD-L1的相互作用，从而恢复T细胞的活性和抗肿瘤免疫效应，达到一致的肿瘤细胞生长效果[6]。

1.2 PD-1/PD-L1抑制剂的市场概况

目前，PD-1抑制剂主要有Nivolumab、Pembrolizumab、Camrelizumab、IBI-308等产品；PD-L1抑制剂主要有Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、MPDL 3280A等产品。其中，Nivolumab、Pembrolizumab已获准在中国境内生产销售，Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab已在美国上市，国内正在进行临床试验中。

1.2.1 Nivolumab 商品名Opdivo，是百时美施贵宝（BMS）公司创新产品，2014年7月4日首次获批上市，目前已被批准用于转移性黑色素瘤、转移性肾细胞癌、转移性尿路上皮癌、高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌和接受过其他治疗的进展期转移性非小细胞肺癌（NSCLC）等疾病，2016年全球销售总额45.94亿美元，2017年全球销售额达49.48亿美元，处于行业领先地位，但增速趋缓，受到其他PD-1/PD-L1产品的强有力挑战。

1.2.2 Pembrolizumab 商品名Keytruda，是默沙东（MSD）公司创新产品，2014年9月4日首次获批上市，目前已被批准用于晚期不可切除或转移性黑色素瘤、NSCLC、头颈癌、高微卫星不稳定性癌症、胃癌和尿路上皮癌等疾病，2016年全球销售额14.08亿美元，2017年全球销售额达到38.09亿美元，增速较快，预计未来会成为PD-1/PD-L1市场龙头。

1.2.3 Atezolizumab 商品名Tecentriq，是罗氏（Ro？鄄che）公司创新产品，2016年已在美国、日本被批准上市，获准用于转移性尿路上皮癌、铂类化疗后进展的NSCLC和接受EGFR或ALK靶向治疗后进展的转移性NSCLC等疾病，2016年全球销售额1.57亿美元，2017年全球销售额达到4.77亿美元，增速较快，但由于适应证比较少，市场有限。目前中国正在进行临床试验。

1.2.4 其他 2017年上市了两款PD-L1产品，分别是辉瑞（Pfizer）的Avelumab（商品名Bavencio）和阿斯利康（AastraZeneca）的Durvalumab（商品名Imfinzi）。由于起步较晚且适应证较少，市场情况一般，Imfinzi2017年全球销售额仅1900万美元，Bavencio未披露销售数据。国内PD-1/PD-L1研发第一阵营主要有恒瑞医药、信达生物、百济神州和君实生物等公司，其中，信达生物在2017年12月13日向CDE提交了信迪单抗（IBI-308）的上市申请，2018年3月26日获得上市许可，成为国内首个上市的PD-1产品，适应证为复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。

2 PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤免疫治疗中的应用

2.1 在黑色素瘤中的应用

近年来，PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗在黑色素瘤上取得了卓越效果[7-12]，nivolumab、pembrolizumab均被批准用于治疗转移性黑色素瘤[13]。Ⅲ期临床研究[7]提示，nivolumab一线治疗黑色素瘤的中位总生存期达到37.6个月，3年无进展生存率为32%，另一项Ⅲ期临床研究[8]中期分析结果显示pembrolizumab一线治疗黑色素瘤的2年总生存率为55%。最新的一项研究[12]对nivolumab、pembrolizumab以及抗CTLA-4抗体ipilimumab用于治疗黑色素瘤的临床试验疗效和安全性进行了荟萃分析，研究发现，对于nivolumab/pembrolizumab与化疗，nivolumab与ipilimumab，niv？鄄olumab-plus-ipilimumab与ipilimumab，客观缓解率（ORR）的汇总风险比（RR）分别为3.43（95%CI：2.57～4.58），2.51（95%CI：2.03～3.09）和3.28（95%CI：2.58～4.17）；无进展生存期（PFS）的合并风险比（HR）分别为0.42（95%CI：0.36～0.49），0.58（95%CI：0.50～0.66）和0.41（95%CI：0.30～0.52）。结果显示PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合ipilimumab治疗黑色素瘤与传统化疗比较均具有ORR和PFS益处。

2.2 在NSCLC中的应用

PD-1/PD-L1抑制剂是一类新的NSCLC治疗方法，在2018年第一版NCCN指南中，Nivolumab等PD-1/PD-L1抑制剂被作为鳞癌患者的首选推荐方案。在非磷状NSCLC的二线治疗中，Checkmate 057[14]、Keynote 010[15]和OAK[16]3个经典的临床研究均表明，接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗较标准二线化疗多西他赛相比，可以显著延长患者的无进展生存期（PFS），奠定了PD-1/PD-L1抑制剂二线治疗晚期NSCLC的基础。最新的一项研究[17]对PD-1/PD-L1抑制剂niv？鄄olumab、pembrolizumab、atezolizumab与传统化疗用于治疗NSCLC的临床试验疗效和安全性进行了荟萃分析，结果显示，nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab与化疗相比的总生存期的风险比（HR）分别为0.72（95%CI：0.60～0.77），0.61（95%CI：0.49～0.75）和0.73（95%CI：0.62～0.87）。結果说明使用nivolumab、atezolizumab或Pembrolizumab二线治疗PD-L1阳性的晚期NSCLC具有一定优势[18]。

2.3 在其他恶性肿瘤中的应用

除了在黑色素瘤和NSCLC外，PD-1/PD-L1抑制剂也被用于治疗乳腺癌、头颈癌、胃癌、尿路上皮癌、淋巴瘤等恶性肿瘤的治疗[19-27]。一项名为KEYNOTE-012（ClinicalTrials.gov登记号NCT01848834）的临床研究系列报道[19-24]了Pembrolizumab在乳腺癌、头颈癌、胃癌中的临床效果。研究发现在乳腺癌中总体有效率ORR为18.5%，中位反应时间为17.9周（7.3～32.4周），中位反应持续时间尚未达到（15.0～47.3周）。在头颈癌中总体有效率为19%，中位总生存期为11.6个月（4.7～17.7个月）。胃癌总体有效率为22%。在晚期霍奇金淋巴瘤方面，Ⅰ期试验[25]共纳入23例复发难治霍奇金淋巴瘤患者，其中87%既往经3种以上治疗失败，但经nivolumab治疗后总缓解率高达87%，完全缓解率为17%，且治疗期间未见严重不良反应及死亡病例，表明nivolumab对既往治疗失败的复发难治霍奇金淋巴瘤具有一定抗肿瘤活性，且安全性可耐受。综上所述[26-27]，Pembrolizumab显示出较好的抗肿瘤活性，毒副作用可耐受，但仍需Ⅱ、Ⅲ期研究加以证实。

3 存在的問题

尽管PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤免疫治疗领域已取得较好疗效，但在临床应用中仍反映出以下问题：①潜在的严重不良反应[28-29]。PD-1抑制剂在阻断PD-1与PD-L1联接的同时，还抑制了T细胞与抗原递呈细胞的PD-2（尤其是肺部）的相互作用，所以很容易引起免疫介导的肺炎和免疫性心肌炎，且目前没有有效治疗手段，死亡率高达46%。②治疗模式难以确定。由于PD-1/PD-L1单抗仅能解除已经位于肿瘤边缘的T细胞束缚，不能促使T细胞攻击肿瘤，因而仅对部分患者有效，例如，在肺癌中仅有约30%的患者有疗效，若患者的肿瘤组织为PD-1阳性时，有效率会提高到50%。因此，在使用PD-1/PD-L1抑制剂时要选择适合的患者，并制订合适的治疗方案；设计联合治疗方案时，须考虑药物剂量、用药顺序及给药疗程等。③疗效难以评价。虽PD-1/PD-L1抑制剂有效率在淋巴瘤中高达80%，在高度不稳定性肿瘤中高达60%，但对其他实体瘤而言，70%的患者仍无效，如果在治疗后期才发现治疗无效，会影响临床医师的后续治疗方案[29]。因此，临床医生要综合RECIST和irRC评价结果，同时根据患者实际情况决定是否继续行抗体治疗。④价格昂贵。目前，6×100 mg/10 mL规格的nivolumab售价为14 471～15 756美元，患者第1年单药nivolumab治疗花费就高达14～20万美元。Matter-Walstra等[30]运用Markov模型针对非鳞状NSCLC患者进行了多西他赛和nivolumab的药物经济学评价，结果表明多西他赛具有药物经济学优势，但nivolumab剂量下降和价格降低会使成本效果比低于阈值。可见，降低PD-1/PD-L1抑制剂价格是促进其发展的关键。

4 展望

PD-1/PD-L1抑制剂目前已成为黑色素瘤和NSCLC患者的标准治疗方案，且在其他类型肿瘤的治疗中也日益发挥重要作用。截至目前为止，通过抑制PD-1/PD-L1信号通路的肿瘤免疫治疗已显示出较好疗效，不仅可使患者获得长期的肿瘤缓解，且细胞毒副反应可控。但经PD-1/PD-L1免疫治疗的患者最终预后效果不稳定，因而须筛选肿瘤PD-1/PD-L1免疫治疗的合适人群，在高选择人群中使用，进行个性化治疗，大力推进精准医疗。此外，国家监管部门应尽早完善免疫治疗的相关法律法规，逐步调整并规范免疫治疗的费用，同时鼓励开展大规模的多中心、随机对照研究，以明确免疫治疗药物的最佳用药方案，为安全、合理用药提供依据。

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