血清降钙素原水平对尿脓毒血症患者停用抗菌药物时机的指导价值研究

陈晓艳

（上海市宝山区罗店医院检验科，上海 201908）

脓毒症是细菌或其他病原体感染引起的全身炎症反应综合征，全球每年有数百万的新发脓毒症患者，其中超过1/4的患者死亡[1]，是危重症患者的主要死因之一。泌尿系统感染是脓毒症患者的常见感染源之一，尿脓毒血症也是泌尿系统感染最严重的类型，多数由细菌感染引起，早期、及时、适当的抗菌药物治疗是主要的治疗手段，可显著降低患者的死亡风险。但过长时间使用抗菌药物可引起细菌耐药，甚至出现多重耐药的“超级细菌”，不利于患者的预后，且浪费总体医疗资源[2]。国外有研究结果表明减少抗菌药物的使用有利于降低严重脓毒症患者的病死率[3]，但过早停用抗菌药物也可能导致抗感染治疗的失败，导致预后不良。因此，何时停用抗菌药物一直是临床实际工作的重点和难点。降钙素原（procalcitonin，PCT）是降钙素的前体，健康人的血清PCT水平极低，当机体出现较严重的细菌感染时，血清PCT水平会显著升高，目前已经成为公认的脓毒症患者的血清标志物[4]。本研究旨在探讨血清PCT水平对尿脓毒血症患者停用抗菌药物时机的指导价值，为临床提供参考。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2016年1—12月上海市宝山区罗店医院重症监护室（intensive care unit，ICU）收治的62例因单侧输尿管梗阻引起的尿脓毒血症患者为研究对象，其中男39例，女23例，年龄（52.8±9.0）岁。病因：输尿管结石58例，单纯输尿管狭窄4例；入院时平均体温、急性生理与慢性健康评分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）分别为（40.0±1.0）℃和（19.8±4.3）分。基础疾病：高血压11例，糖尿病10例，冠心病2例。纳入标准：（1）符合文献[1]的诊断标准；（2）入ICU 3 d内因怀疑或确诊细菌感染的尿脓毒血症给予抗菌药物，且预计在ICU停留至少48 h；（3）在未使用抗菌药物前，已进行血清PCT水平检测与血培养，并且血培养至少有1次为阳性；（4）临床资料完整可靠。排除标准：（1）确定为结核分枝杆菌等特殊细菌感染或慢性局部感染，需要至少进行3周以上的抗菌药物治疗；（2）怀疑有病毒、真菌、铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌感染；（3）合并甲状腺髓细胞癌或小细胞肺癌等恶性肿瘤；（4）合并免疫性疾病或90 d内有免疫抑制剂或者糖皮质激素等药物服用史；（5）外科预防性应用抗菌药物；（6）预后过差，预期难以生存出院。所有患者均自愿参加本研究，并签署知情同意书。本研究已获得宝山区罗店医院医学伦理委员会的批准。

1.2 试剂与仪器

Allegra X-30系列多功能台式高速离心机（美国Beckman-Coulter公司）；BT112全自动血培养系统（珠海迪尔生物工程有限公司）；ATB半自动细菌鉴定仪（法国生物梅里埃公司）；UPT-3A上转发光免疫分析仪（上海碧宝实业有限公司）及配套试剂。

1.3 方法

本研究为前瞻性、随机、对照及单盲临床试验，根据随机数字表将患者分为实验组和对照组，每组各31例，患者不知道自身的分组情况。所有患者入院后即进行血培养和中段尿培养，待菌落形成后采用ATB半自动细菌鉴定仪进行菌种鉴定。采用UPT-3A上转发光免疫分析仪及配套试剂检测血清PCT水平。所有患者均根据脓毒症抗菌药物选择原则选用抗菌药物。对照组根据常规治疗原则停用抗菌药物；实验组根据血清PCT水平的动态变化来指导抗菌药物的停用时机，每日监测患者血清PCT水平，停用抗菌药物3 d或转出ICU后停止监测，若患者的血清PCT水平绝对值降至≤0.25 μg/L或降低程度≥峰值的90%，则停止使用抗菌药物。除实验组每日监测血清PCT水平及2组的停用时机外，2组患者在检查、监测、治疗上均遵循脓毒症的诊疗原则。对所有患者进行出院后电话随访。比较2组患者的抗菌药物使用时间、ICU住院时间、总住院时间、28 d内感染复发率和感染相关死亡率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0软件进行统计分析。计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验；正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 实验组和对照组基线资料比较

实验组和对照组患者的年龄、性别、基础疾病合并情况、APACHEⅡ评分、感染菌分布情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

2.2 实验组和对照组抗菌药物使用时间及预后比较

实验组抗菌药物使用时间显著低于对照组（P＜0.05）。2组的ICU住院时间，总住院时间，28 d内感染复发率和感染相关死亡率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表1 实验组和对照组基线资料比较

表2 实验组和对照组抗菌药物使用时间及预后比较

3 讨论

PCT是一种由116个氨基酸序列组成的糖蛋白，生理情况下由甲状腺的滤泡旁细胞产生，细胞内PCT通过特异性的蛋白水解成降钙素，然后分泌到细胞外，发挥其调节钙离子和磷酸盐代谢的功能。目前国内外均已公认PCT是一个新型的炎症标志物，在健康人群中血清PCT水平极低，常低于0.05 ng/mL。机体出现轻中度局部细菌感染、病毒感染、自身免疫性疾病、肿瘤等情况时，血清PCT水平不会或仅轻度升高，只有在脓毒症、严重的细菌感染、烧创伤等情况下，血清PCT水平才会显著升高。目前临床上常将血清PCT水平作为脓毒症的诊断标志物和评估预后的指标[5-6]，在指导临床治疗方面应用较少。刘振国等[7]的研究结果表明血清PCT水平是评估重症肺炎并发脓毒症患者病情严重程度和预后的重要指标。尹良琼等[8]的研究结果表明联合检测血清PCT与胱抑素C水平有助于预测脓毒症患儿的死亡率。在尿脓毒血症方面，已有研究证实患者血清PCT水平显著高于普通尿路感染者，其敏感性、特异性分别达到90.2%和100.0%，鉴别诊断的价值优于高敏C反应蛋白、白细胞计数、中性粒细胞计数等传统炎症指标[9]。杨泽松等[10]的研究结果表明尿脓毒血症组第一时间的血清PCT水平显著高于非尿脓毒血症组，且尿脓毒血症患者治疗后PCT水平显著降低。

当机体出现脓毒症时，体内多种组织和细胞均可持续释放PCT，在发病2～6 h内血清PCT水平即可升高，12～24 h迅速达到高峰。PCT在血清中的半衰期为25～30 h，对细菌感染具有特异性，其水平高低与体内感染状况有关，不容易受到其他体内外环境因素的影响，当感染消除或得到控制后，水平逐渐降低[11]，故可用于反映体内感染的控制情况，帮助临床医生调整抗菌治疗的方案[12]。DE JONG等[13]以血清PCT水平绝对值＜0.50 ng/mL或降低程度≥峰值的80%为抗菌药物停药指证，结果表明PCT能显著缩短脓毒症患者的抗菌药物使用时间，且能降低其28 d与1年的病死率。SHEHABI等[14]以血清PCT水平绝对值＜0.10 μg/L或降低程度≥峰值的90%为抗菌药物停药指证，并未发现PCT能缩短抗菌药物使用时间，这可能与停药的截点过低有关，截点过低时脓毒症患者的感染已经得到控制，停药时机与常规抗菌药物疗程基本一致。综合国内外的相关研究，本研究以血清PCT水平绝对值降至≤0.25 μg/L或降低程度≥峰值的90%作为停药指证，结果表明与对照组相比，实验组的抗菌药物使用时间显著缩短（P＜0.05），提示根据PCT水平指导停药时机能缩短抗菌药物的使用时间，减少抗菌药物暴露，有利于避免耐药。安全性方面，2个组的住院时间和28 d内预后比较无差异（P＞0.05），提示根据PCT水平指导停药时机并不会影响尿脓毒血症的短期预后，不会增加感染的复发风险，安全性值得肯定。本研究仍有不足之处：首先，本研究为单中心研究，例数较少，考虑到抗菌药物的使用对尿脓毒血症患者治疗的关键作用，故需要更大样本量的多中心研究来证实。其次，本研究并未对患者进行更长期的预后随访，未观察PCT水平对远期生存状况有无影响。

综上所述，对尿脓毒血症患者而言，血清PCT水平对停用抗菌药物的时机具有一定的指导价值，能显著缩短抗菌药物使用时间，且不影响患者的短期预后，安全可靠。