新型辅料开发和应用考虑要点

文/何仲贵

一、新型辅料的开发途径

新型辅料的开发途径可分为三类[1]：

一是开发新的化合物或对原有辅料进行化学修饰。新化合物辅料中很多是高分子聚合物，如聚乙二醇、聚羧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮等，通过改变这些聚合物的聚合度可获得一系列的新化合物辅料。如聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA），主要用于制备微球、纳米球和植入剂，通过改变其组成、分子量及粒径等因素可调控药物的释放模式、满足不同制剂的需求。此外，还可对原有辅料进行化学修饰获得新型辅料，如羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD），是环糊精与1,2-环氧丙烷缩合而成的产物，具有更高的水溶性，可显著地增加难溶性药物的溶解性、口服生物利用度。

二是对原有辅料进行物理修饰。物理修饰可改变单个辅料颗粒的性质，同时也轻微改变亚颗粒的性质，如多晶型的改变。如流动性较差的一水合-α-乳糖，经喷雾干燥处理后，获得的一水合-α-乳糖球形颗粒（FlowLac®100）具有良好的流动性以及可压性，可用于直接压片；Starch 1500®是预胶化淀粉与天然淀粉的混合物，不仅具有黏合和崩解的双重作用，还具有良好的流动性，可用于直接压片。

三是共处理辅料，新兴与20世纪80年代，是将两种或多种辅料通过共同干燥、喷雾干燥、快速干燥或共同结晶等预混操作混合，使辅料在亚颗粒状态反应，产生功能协同作用，同时掩盖单个辅料的不足之处，还可以降低辅料用量，是可以根据制剂的需求而“度身定制”的辅料。共处理辅料主要分为两大类，一类是适于生产固体制剂的辅料，可作为稀释剂，缓释材料等，第二类是用于包衣的预混剂。

二、安全性

药物制剂辅料应具备在所使用的范围内不显示药理作用，过去传统的辅料只作为新药报批的一部分被批准，因此辅料的安全性、毒理等研究只限定在被申报药物的特定给药途径上。但是，药物制剂工业的发展迫切需要研究与开发新型药用辅料来满足其特殊需要，这需要对新辅料进行系统的临床前研究。因此近年来，药物制造商及国际辅料协会已意识到需要规范化新型辅料临床前研究。2002年FDA批准了关于发展药用辅料的临床前研究指导草案，对规范化辅料研究与开发起了一定的指导作用。指导草案推荐研发公司对新辅料进行风险评估，对特定给药途径需限定辅料安全服用量、最大服用量等，并需对辅料进行14天、14～90天、最长3个月的安全测试，还需进行长毒等试验[2]。对局部用药和肺部给药用辅料还需进行至敏性试验。

三、功能性

辅料的功能性指标是针对特定用途制定的，是反映辅料使用功能的关键参数，是辅料质量的核心。一种“多才多艺”的辅料是降低制剂成本的物质基础。例如，传统工艺制备片剂时需分别采用制粒、添加崩解剂以及黏合剂的方式赋予压片前物料良好的流动性、崩解性以及可压性，而某些共处理辅料兼具了上述三种性质，可直接用于粉末直压，大大降低了工艺的复杂性；磺丁基醚-β-环糊精，不仅具有更强的增溶作用，还可以增加药物的稳定性，延长了药物的保质期，降低了运营成本。

四、与原料的相容性

在药品设计过程中，辅料的选择至关重要。对于辅料及其在处方中的用量选择，不仅基于它们的功能性，更重要的是要考虑药物与辅料之间的相容性。所谓的不相容性，可以定义为药物与处方中一种或多种辅料发生不良相互作用，从而导致制剂在物理、化学、微生物学或治疗性质方面的改变。例如，硬脂酸镁的镁离子可通过螯合作用加速福辛普利降解，另外，由于硬脂酸镁呈碱性，还可能会加速碱敏感药物的降解；微晶纤维素具有吸湿性，会增加药物的水解速率，并可与其残留杂质葡萄糖发生美拉德反应；淀粉中末端的醛基会与肼屈嗪的肼基反应，还可与其残留杂质甲醛反应导致其崩解性能减弱；二氧化硅含显著水平的重金属杂质，会在一些氧化降解反应中起催化剂作用。

因此，在新型辅料开发及应用的过程中，其相容性应是一个着重考虑的点。这样既有利于扩大新辅料适用的药物、剂型范围，还可有效地提高制剂的稳定性、减少制剂研发过程中资源的浪费。提高辅料相容性的方法有：改造其化学结构，掩蔽其潜在反应活性集团；改变辅料的晶型从而改变其含水量、吸潮能力；优化辅料生产工艺，减少其残留的反应活性杂质等。

五、市场价值

药物制剂的成本主要由辅料、原料药、包装材料、制剂设备以及人工费用等构成。新型辅料研究和开发需要的时间较长，投入资金比较多，尤其是化学修饰辅料，还要额外进行毒性、生物相容性等试验，所需时间和投入资金更多。因此，虽然新型辅料具有更优良的功能性，但是其价格相比传统辅料会更高，进而增加药物制剂的辅料成本。此外，应用新型辅料重新开发制剂的成本，如变更工艺、购买新制剂设备、验证药物稳定性以及临床试验等是由制药公司承担的。因此，只有当新型辅料可以降低药物制剂的其他成本项或者可以为制药公司创造更大收益的情况下，才有可能获得制药公司的青睐，进而为辅料研发公司带来经济收益并推动其继续开发新辅料。另外，为了确保辅料的市场价值，辅料公司也可以采取与制药公司合作的策略共同开发新型辅料，如CyDex与Pfizer公司合作开发了一种用于静脉输液的溶剂[2]。

六、药物候选化合物的发展趋势

药物制剂处方设计过程实质是依据药物特性与剂型要求，筛选与应用药用辅料的过程。因此，药物的发展趋势就很大程度上决定了辅料的发展趋势。例如，目前约有40 %上市、80 %在研发的药物存在着溶解度的问题，因此溶解度增强类辅料具有良好的发展前进，其收益每年约13%的增长率稳步上升[3]。

七、结语

我国的药物制剂水平长期落后于发达国家，新型药用辅料是提高我国药物制剂质量和生产技术水平的关键组成部分。研究、开发、应用新型药用辅料需要从其安全性、相容性、功能性等诸多方面考虑。另外，还需加速培养药用辅料研发人才、加强辅料研发基础设施建设、规范药用辅料评价、审批及生产过程。只有这样，才将新型药用辅料与新药的研究与开发有机结合起来，改善我国药物制剂落后于国外的现状。

本文参考文献请扫描二维码查阅