替罗非班冠状动脉不同给药剂量对急性ST段抬高型心肌梗死介入疗效及不良事件分析

黄 权，石瑞正

急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的病理学基础是冠状动脉粥样斑块破裂及继发血栓形成导致的冠状动脉血管阻塞，经皮冠状动脉介入(PCI)治疗可快速开通闭塞的冠状动脉，使缺血的心肌得到再灌注，挽救濒死心肌，缩小梗死面积，稳定血流动力学，降低病死率和改善预后[1]。STEMI后即使早期给予PCI开通梗死相关动脉，仍有30%～40%的患者出现无复流或慢血流现象，影响介入疗效，增加进行性心肌损害和左室功能紊乱的风险，PCI术后无/慢复流是STEMI近期预后的独立危险因素[2]；其发病机制目前多认为与微循环障碍、再灌注损伤、微血栓形成等多种因素有关。替罗非班是血小板膜糖蛋白Ⅱb/IIIa受体拮抗剂，直接PCI时冠状动脉内注射该药可减少PCI时冠状动脉血栓负荷和继发远端微循环栓塞，降低无/慢复流发生率，但直接冠状动脉内给药的剂量选择尚存在争议[3-4]。本研究采用不同剂量替罗治疗STEMI，旨在探讨替冠状动脉内给药的优选剂量。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2015年1月—2016年6月在湖南省人民医院心内科接受直接PCI治疗的STEMI 174例。纳入标准：存在典型胸痛症状，经临床症状、实验室检查和心电图检查确诊为STEMI[5]；年龄40～75岁，性别不限；发病12 h内入院，冠状动脉造影检查显示至少1条血管狭窄程度>75%；无PCI禁忌证，拟行急诊PCI治疗；对研究知情并签署知情同意书。排除标准：合并出血性疾病、近期脑血管意外、外伤及大手术史；合并严重肝肾功能、急慢性感染、自身免疫性疾病或结缔组织疾病、严重心力衰竭(射血分数<30%)者、恶性肿瘤患者、既往行PCI或冠状动脉旁路移植术者；持续性严重高血压者；对研究所用药物过敏者；精神疾病或严重认知障碍者。按替罗非班给药剂量不同分为对照组和观察组，每组87例。对照组男49例，女38例；年龄48～74(64.08±6.85)岁；体质量指数(BMI)为(24.13±2.74)kg/m2；术前Killips分级：Ⅰ级38例，Ⅱ级39例，Ⅲ级10例；发病到再灌注时间(7.42±3.85) h；病变血管数(1.94±0.83)支；合并疾病：糖尿病34例，高血压39例；个人史：吸烟27例，饮酒35例。观察组男52例，女35例；年龄48～75(64.83±6.54)岁；BMI(24.45±2.85)kg/m2；术前Killips分级：Ⅰ级35例，Ⅱ级40例，Ⅲ级12例；发病到再灌注时间(7.54±3.17)h；病变血管数(1.98±0.72)支；合并疾病：糖尿病36例，高血压36例；个人史：吸烟29例，饮酒36例。2组一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院伦理委员会批准同意。

1.2治疗方法 2组均于手术前常规嚼服拜阿司匹林片(德国拜耳公司，国药准字：20141021)300 mg，口服，1/d，硫酸氢氯吡格雷片(法国赛诺菲制药有限公司，国药准字：J20130083)600 mg，口服，1/d。对照组给予选择性冠状动脉造影，并根据冠状动脉造影结果明确病变部位后，行DIVER-CE血栓抽吸术，反复3～5次将血栓吸出，造影显示冠状动脉无血栓征象，有远端血管显影后，在梗死相关动脉推注盐酸替罗非班注射液(远大医药中国有限公司，国药准字H20041165)10 ml与0.9%氯化钠注射液 10 ml，根据病变特点继续球囊扩张或直接冠状动脉内支架置入术[6]。观察组推注替罗非班20 ml，余操作同对照组。2组术后均给予积极抗凝、抗血小板、降脂等二级预防治疗。

1.3观察指标及方法 ①PCI指标：观察2组门球时间(指患者进入医院大门至介入医师使用球囊导管扩张梗死相关血管或使用抽吸导管进行血栓抽吸的时间)，支架置入数，支架置入长度。②再灌注指标：观察2组STEMI行PCI术后TIMI血流分级[7]3级比例，心肌灌注分级[8]3级比例，90 min内ST段回落>50%比例，肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)峰值时间。③观察2组出血性事件发生率。④随访1年，记录1年内2组再次血运重建、再发心绞痛、非致命性心肌梗死、严重心律失常、心力衰竭、心源性死亡等主要心血管不良事件(MACE)发生率。

2 结果

2.12组PCI相关指标比较 2组门球时间、支架置入术和支架置入长度比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组急性心肌梗死经皮冠状动脉介入指标比较

注：替罗非班剂量对照组给予10 ml，观察组给予20 ml

2.22组再灌注指标比较 观察组PCI术后TIMI3级血流比例、心肌灌注3级比例、90 min内ST段回落>50%比例均高于对照组(P<0.05)，CK-MB峰值时间低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.32组出血事件比较 对照组出血发生率3.45%,其中皮下出血点1例、牙龈出血2例。观察组出血发生率5.74%,其中皮下出血点2例、牙龈出血3例。2组出血事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。均自行缓解。

2.42组术后1年MACE发生率比较 观察组术后1年内MACE发生率对照组低于对照组(χ2=4.786，P<0.05)。见表3。

表2 2组急性心肌梗死经皮冠状动脉介入心肌再灌注指标比较

注：替罗非班剂量对照组给予10 ml，观察组给予20 ml

表3 2组急性心肌梗死经皮冠状动脉介入术后1年主要心脏不良事件发生率比较[例(%)]

注：替罗非班剂量对照组给予10 ml，观察组给予20 ml；与对照组比较，aP<0.05

3 讨论

PCI术具有冠状动脉再通率高和残余狭窄率低的优点，已成为治疗STEMI最重要和最有效的措施之一[9]；但PCI过程中动脉粥样斑块破裂的碎片或微小血栓易发生远端栓塞；球囊扩张和支架植入可造成内皮损伤，内皮下胶原暴露后体内血小板黏附和聚集，使血栓形成，影响心肌再灌注，导致部分PCI患者心肌组织无灌注或灌注不良[10]。血小板激活是导致PCI术后远端微循环血栓的重要因素，强化抗血小板治疗，减少血栓负荷和继发的远端微循环栓塞，对改善再灌注效果具有重要意义[11]。

替罗非班是GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，可与GPⅡb/Ⅲa受体特异性结合，阻断血小板最后通路，抑制血栓形成，有效减少血栓负荷和继发的远端栓塞，促进冠状动脉和心肌组织灌注恢复[12]。研究显示，替罗非班可通过降低血清可溶性CD40配体、缺氧诱导因子α和诱导型一氧化氮合酶的水平，降低PCI的炎症反应和保护血管内皮[13]。STEMI多为老年患者，肝肾功能代谢呈逐渐减退趋势，替罗非班应用过程中更应注重治疗的安全性，STEMI时IRA多无前向血流，冠状动脉内给药可提高冠状动脉内药物浓度，增强抗血栓效果[14]。肖亚利等[15]对168例STEMI患者PCI治疗时给予冠状动脉内注射替罗非班5～10 ml(250～500 μg)，患者无复流发生率、TIMI血流3级率、心肌灌注3级比例等均高于未注射替罗非班组，术后6个月MACE发生率低于未注射替罗非班组。简立国等[16]报道STEMI接受PCI治疗的患者血栓抽吸联合梗死相关动脉内注射替罗非班15～20 ml(750～1500 μg)术后TIMI血流3级率显著高于单纯梗死相关动脉内注射替罗非班，术后6个月内MACE发生率低于单纯梗死相关动脉内注射替罗非班。2012年我国指南则指出富含血栓病变介入术中可冠状动脉内分次应用总量1500～2250 μg的替罗非班[17]。本研究结果显示，门球时间、支架置入数和支架置入长度相比较差异均无统计学意义，提示2组PCI相关情况具有可比性，排除了门球时间、支架置入数和支架置入程度等对结果的影响。

本研究结果显示，观察组PCI术后TIMI3级血流比例、心肌灌注3级比例、90 min内ST段回落>50%比例均显著高于对照组，CK-MB峰值时间显著低于对照组；与蔡海鹏等[18]研究基本一致。考虑与冠状动脉内直接注入大剂量替罗非班，冠脉及局部微循环内替罗非班浓度较高，GPⅡb/Ⅲa受体与药物结合率高，与纤维蛋白结合减少，最终减少冠脉微血管内白色血栓形成，从而改善心肌灌注有关。

荟萃分析显示，替罗非班可增加大出血发生风险，高龄及肾功能不全患者应用该药可增加出血风险[19-20]。本研究结果显示，2组出血性事件发生率比较差异无统计学意义，提示大剂量血栓抽吸联合大剂量替罗非班冠状动脉内给药未增加并发症发生率，安全性良好。文献报道，应用替罗非班可能导致血小板减少[21]，本研究无血小板减少发生。

荟萃分析显示，替罗非班可显著降低STEMI患者PCI后1个月内的病死率，减少MACE发生[22]。本研究结果显示，观察组1年内MACE发生率低于对照组，与陈策等[14]报道一致，说明无论是静脉给药还是冠状动脉内直接给药，高剂量替罗非班均可降低STEMI患者PCI术后MACE的发生率。

综上所述，STEMI患者行PCI术后采用血栓抽吸联合大剂量替罗非班冠脉内给药可改善心肌灌注，减少术后MACE发生率，安全性良好，值得临床推广。本研究的不足之处为病例数较少，单中心研究，随访时间较短；需纳入更多病例进行多中心研究，其远期效果也尚待进一步论证。