复方竹叶石膏颗粒治疗复发性口腔溃疡的随机、双盲、对照临床研究

路军章，李明伟，孙志高，樊金灼

复发性口腔溃疡(ROU) 又名复发性阿弗他溃疡，是临床上常见的口咽部疾病，具有患病率较高、病程长、症状易反复发作等特点。近年来,随着社会竞争压力增大及化学材料、食物添加剂的广泛应用，ROU发病率呈逐年增高趋势，其高患病率及高复发率[1-3]给人们工作、学习和生活造成严重影响。因ROU病因的复杂性及病理机制的不确定性，西医对其尚缺乏有独特疗效的药物，而中医治疗此病具有独特的优势。本试验以中药新药复方竹叶石膏颗粒为研究用药，对180例患者进行系统临床观察，验证其治疗ROU的有效性及安全性。现总结如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究为单中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究。收集2016年6月—2017年6月来解放军总医院及解放军总医院海南分院就诊的ROU患者，纳入180例，根据年龄进行分层随机取组设计，按1∶1随机分为治疗组与安慰剂对照组，每组90例。

1.2诊断标准

1.2.1西医诊断标准：参照《中华口腔医学会口腔黏膜委员会2000年版》制定[4]：反复发作的圆形或椭圆形溃疡，具有黄、红、凹、痛的临床特征，即溃疡表面覆盖黄色假膜，周围有红晕带，中央凹陷，疼痛明显。溃疡的发作周期长短不一，且具有不治自愈的自限性。

1.2.2中医辨证标准：参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[5]拟定，气阴两虚兼有火郁，主症：溃疡大小不一，形状多为圆或椭圆形，大小可由小米粒到绿豆或黄豆，溃疡数目较多时，可相互融合成片，则形状不规则，周围可红肿高起，中央凹陷，局部灼热疼痛，口干口渴；次症：面红赤、口鼻灼热干燥，心烦燥热，便干便秘，小便黄赤；舌质偏红而干，苔少；脉弦细数。

1.3病例选择标准 ①纳入标准：满足上述诊断标准及中医辨证标准；病程≥1年，溃疡反复发作≥1次/月，本次溃疡发作<48 h；年龄在18～60岁；肝肾功能均正常，有独立行为能力的患者；患者签署知情同意书，依从性好。②排除标准：合并心、肝、肾、造血和内分泌系统等严重原发病及精神病患者；有重型白塞综合征、贫血、消化性溃疡、克罗恩病、急性感染性疾病、自身免疫性疾病等全身性疾病病史者；24 h内使用过镇痛药，1个月内使用过抗生素、消炎药，3个月内全身使用过皮质激素、免疫抑制剂者；妊娠或哺乳期妇女、3个月内吸烟者、嗜酒者、肿瘤患者；依从性差、不能顺利完成观察或资料不全者。③脱落标准：经筛选合格并知情同意进入随机化研究的患者，因故未完成本方案所规定的疗程及观察周期，作为脱落病例。④剔除标准：病例选择不符合纳入标准，符合排除标准，本不应当进行随机化，未曾使用研究用药；在随机化之后没有任何数据。

1.4方法

1.4.1用药方法：治疗组采用复方竹叶石膏颗粒1袋/次(12 g)，水冲服，3次/d；对照组采用安慰剂1袋/次(12 g)，水冲服，3次/d。2组均从入组开始服药，7 d为1疗程，共2个疗程(为达到双盲目的，所有药物由北京东升制药厂进行处理，确保包装外观完全相同，并与信封内药品信息标号对应，试验结束后相关数据才被揭盲。)

1.4.2随机双盲设计方法：①盲法：180例按年龄分为18～30岁(A)，30～50 岁(B)，50～65岁(C)三层，治疗组及对照组按1：1 的治疗原则进行分配，并将分组、治疗药品信息放入信封内密封(信封表面显示与药品对应编号)，试验时按患者就诊顺序进行随机发放。②揭盲：本试验采用“二级”盲法设计，第一级为对组别代号设盲，第二级为对两组各编号所做的处理方法设盲。二级盲底密封于信封内，最后存放于课题申报单位(解放军总医院海南分院中医科)处。待所有受试者试验、观察结束后再进行揭盲。③破盲：当患者出现严重不良事件或其他紧急情况下，确需知道其使用的具体药物时，可紧急打开破盲信封。信件应由研究者进行拆封,立即对受试者采取相应的紧急救治措施并及时上报。

1.5观察指标及方法

1.5.1基本资料：包括年龄、性别、病程等。

1.5.2疗效性指标：①溃疡改善程度评价：视觉模糊(VAS)疼痛评分、溃疡面平均愈合时间；②有效率评定：根据2000年中华口腔医学会口腔黏膜病专业委员会制定的复发性口腔溃疡疗效评价标准[3]执行；③短期疗效评价标准：本次治疗后评价(DP分级法)：显效，D1P1；有效，P0D1或D0P1；无效，D0P0。D1，平均溃疡期缩短(t检验，P<0.05)；D0，平均溃疡期无改变(t检验，P>0.05)。P1，疼痛指数减少(t检验，P<0.05)；P0，疼痛指数无改变(t检验，P>0.05)。④长期疗效评价标准：本次治疗后6个月评价(IN分级法)：显效：I1N1；有效：I1N0或I0 N1；无效：I0 N0。I1，总间歇时间延长(t检验，P<0.05)：I0，总间歇时间无改变(t检验，P>0.05)；N1，总溃疡数减少(t检验，P<0.05)；N0，总溃疡数无改变(t检验，P>0.05)。

1.5.3安全性指标：主要采用不良反应发生率作为安全性评价指标。对可能出现的不良反应症状，用药后随时观察记录。

2 结果

2.1入组病例情况 共入组178例，脱落3例，剔除0例。

2.22组平均溃疡期与VAS评分比较 治疗前2组平均溃疡期与VAS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，治疗后治疗组平均溃疡期显著缩短、VAS评分显著降低(P<0.05)；对照组上述指标与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组复发性口腔溃疡治疗前后平均溃疡期与视觉模糊疼痛评分比较

注：治疗组口服复方竹叶石膏颗粒，对照组口服安慰剂；与组内治疗前比较，aP<0.05

2.32组短期疗效比较 治疗组短期治疗总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组复发性口腔溃疡短期疗效比较[例(%)]

注：治疗组口服复方竹叶石膏颗粒，对照组口服安慰剂；与对照组比较，aP<0.05

2.42组半年内复发情况比较 治疗组半年内复发率明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组复发性口腔溃疡停药后复发情况比较[例(%)]

注：治疗组口服复方竹叶石膏颗粒，对照组口服安慰剂；aP<0.05

2.52组长期疗效比较 用药半年后，治疗组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组复发性口腔溃疡长期疗效比较[例(%)]

注：治疗组口服复方竹叶石膏颗粒，对照组口服安慰剂；aP<0.05

2.6安全性评价 治疗期间各组病例均未见明显不良反应发生。

3 讨论

现代医学认为ROU发生与消化功能障碍、营养素缺乏、自主神经功能紊乱及遗传因素、系统性疾病、精神心理因素[6-7]等有关，但具体的发病机制尚不完全清楚。西医缺乏具有独特疗效的药物，其治疗多采用对症治疗，如补充维生素、微量元素，改善微循环，调节内分泌等；必要时使用抗生素、免疫增强药、干扰素等治疗，上述方法虽有一些疗效，但治标不治本[8]，复发率高，且其不良反应亦较为明显。

中医学认为ROU属“口疮”范畴。《黄帝内经》曰：“岁金不及，炎火上行……民病口疮”、“诸痛痒疮，皆属于心”，揭示本病的病位在心，病因为火热上行；晋朝王叔和在《脉诀》中以脉象论述该病的病机，首次提出本病的基本病机——心脾积热；后代医家在前人基础上不断完善更新认识：宋代陈言《三因极-病证方论》提出了虚火亦可致病；元代朱丹溪《丹溪心法》提出脾胃虚弱亦可致口疮。现代医家对本病进行了积极的临床探索，形成了心火亢盛、肝胆湿热、脾胃湿热、阴虚火旺等临床证型，并确立了相应的治法。李培[9]认为本病应宗“治病必求于本”的原则,从脾胃论治,脾虚为本,火、瘀为标,在健脾益气的同时加强清利湿热、活血化瘀；陈志明等[1]使用三才封髓丹加导赤散加减(黄檗、黄芩、牡丹皮、天冬、砂仁、藿香、灯芯草、甘草)治疗ROU 53例，结果治疗组疗效明显优于对照组，且治疗6个月后治疗组复发率(26.4%)明显优于对照组(55.8%)；孙同伟等[10]以滋阴清热为法治疗ROU 75例，总有效率96%；辛自芳[11]应用黄芪建中汤加减治疗脾胃虚寒型ROU 60例，总有效率91.67%，复发率为6.67%；王红宇[12]以半夏泻心汤化裁治疗ROU 98例，总有效率为92.8%；苏萍[13]运用自拟消糜汤加减治疗ROU 92例，总有效率达94.6%。

我们在长期的临床实践中，总结出ROU的常见证型为气阴两虚、兼有郁热，符合伤寒论中竹叶石膏汤证的治疗范畴，遂采用由竹叶石膏汤加减化裁而来的复方竹叶石膏颗粒治疗，取得了良好的疗效。复方竹叶石膏颗粒是在竹叶石膏汤原方的基础上加入生薏仁、莪术、冬凌草、白花蛇舌草、半枝莲组成，方中竹叶、石膏清泻心、胃之实火; 人参、麦冬、甘草益气养阴; 薏苡仁、莪术祛湿活血; 冬凌草、白花蛇舌草、半枝莲清热解毒，具有益气养阴、清热解毒、燥湿和胃之功。在前期进行的相关临床试验中[14]，我们将复方竹叶石膏颗粒与临床常用ROU治疗口服中成药口炎清颗粒作对比，结果显示复方竹叶石膏颗粒能够有效缓解ROU患者的黏膜疼痛，缩短溃疡愈合时间，降低复发率，短期疗效和长期疗效均优于口炎清颗粒,并且患者在服用过程中未出现不良反应，血常规、肝肾功能均无异常，证实了本药良好的安全性。

本课题在前期研究的基础上进一步扩大病例数量，采用随机、安慰剂对照、双盲的研究方法，以减少病例选择的偏倚，使结果更为严谨可靠。结果显示：复方竹叶石膏颗粒能缩短平均溃疡期，降低VAS评分，减少复发，其短期疗效和长期疗效均优于对照组，有效地改善了ROU患者的生活质量，且安全性良好。随机、双盲、安慰剂的前瞻性对照研究证据性更高，结果更为可靠，也更能说明本药的疗效。不足之处是单中心研究，所以仍有待进一步多中心的更大数量的研究以获得更可靠的数据。