基于真实世界的加味黄芪赤风汤治疗IgA肾病的临床疗效评价

于子凯 李刘生 张 昱 赵明明 司 远 张丽敏

(中国中医科学院西苑医院,北京,100091)

真实世界研究(Real World Study,RWS)是指在较大样本量(覆盖具有代表性的更广大受试人群)的基础上,根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施,开展长期评价,并注重有意义的结局治疗,去验证一种已经认为有效的治疗措施在真实医疗实践中的有效性和安全性[1]。辨证论治和综合干预是中医临床用药的基本特征,随着对临床医学研究方法的逐渐深入了解和中医临床实实践的迫切需要,真实世界研究受到越来越多的研究人员关注。在我国,原发性肾小球肾炎是最常见的肾脏疾病[2],其中IgA肾病(IgA Nephropathy,IgAN)发病率高,占原发性肾小球疾病中的40%～50%[3-4]。前期临床和实验研究证实加味黄芪赤风汤治疗蛋白尿安全有效[5-11]。调查显示,气虚血瘀是IgAN的主要证型之一[12],因此,我们应用真实世界研究,探究加味黄芪赤风汤治疗IgAN的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2015年1月至2016年12月张昱教授门诊收治的气虚血瘀型IgAN患者295例,其中男144例,女151例;年龄15～70岁,平均年龄(37.63±10.86)岁;蛋白尿(1.85±0.83)g/24 h,血肌酐(76.37±18.65)μmol/L;平均病程43个月。

1.2 诊断标准 试验采用以证为主,证病结合的方式,临床选择中医气虚血瘀证,西医经肾穿刺活检确诊为IgA肾病的门诊患者。本病诊断依靠肾活检标本的免疫病理学检查,即肾小球系膜区或伴毛细血管壁IgA为主的免疫球蛋白呈颗粒样或团块样沉积。诊断原发性IgA肾病时,必须排除肝硬化、过敏性紫癜等所致继发性IgA沉积的疾病后方可成立。

1.3 纳入标准 1)经肾穿刺活检诊断为IgA肾病;2)中医辨证属“气虚血瘀证”者,气虚血瘀证[13]主症:a.腰脊酸痛;b.疲倦乏力;c.水肿;d.纳少或脘胀;e.面色黧黑或晦暗;f.腰痛固定或刺痛;g.舌色紫暗或有瘀斑瘀点。次症:a.大便溏;b.尿频或夜尿多;c.舌质淡红;d.有齿痕;e.苔薄白;f.肌肤甲错或肢体麻木;g.脉细或细涩。主症7项具备3项,次症3项符合1项即可;3)血肌酐小于450 μmol/L。

1.4 排除标准 1)不符合上述西医和中医诊断的患者;2)就诊前联合应用ACEI/ARB类药物的时长<6个月;3)伴随应用影响肾功能的中成药、汤药制剂和其他药物;4)伴随应用纠正贫血、酸中毒、高血钾、巧磷代谢失调等药物。

1.5 脱落与剔除标准 1)患者在治疗周期因各种原因不愿意继续服用药物主动退出;2)研究中病情加重或发生并发症,不宜继续接受治疗或需改变治疗策略;3)失访等。

1.6 治疗方法

1.6.1 基础治疗 包括:1)饮食依据《慢性肾脏病蛋白质营养治疗专家共识》,每天摄入蛋白质标准为0.8～1.0 g/kg。在控制蛋白质摄入的同时,每天应摄入的热量标准30～50 Kcal/kg;2)血压高用药参照K/DOQI指南,将血压降至130/80 mmHg。应用钙离子括抗剂(Ca2+Channel Blocker,CCB),如果血压不能降至130/80 mmHg,可加用β、α受体阻滞剂或中枢性降压药;3)高血脂的干预,依据1997年我国血脂防治建议和美国2001年5月公布的国家胆固醇教育计划第III次报告(NCEP ATPIII)标准,使总胆固醇<5.72 mmol/L(220 mg/dL),LDL胆固醇<3.64 mmol/L(140 mg/dL),三酰甘油<2.26 mmol/L(2 000 mg/dL)。调脂药物可用辛伐他汀片20 mg/d。

1.6.2 中药治疗 加味黄芪赤风汤的基本方由生黄芪30 g、赤芍10 g、防风10 g、穿山龙10 g组成,兼有水肿加冬瓜皮20 g、泽兰10 g;兼有腰膝酸软者加川怀牛膝各15 g、川续断20 g;兼有咽喉疼痛者,加金银花10 g、桔梗6 g;兼有腹胀纳差者,加鸡内金10 g。1剂/d,水煎,分2次服用,治疗24周。

1.7 观察指标

1.7.1 综合疗效分析 1)中医症状积分变化:于治疗前、治疗后24周,按照中医症状积分分级量化表,对每一位患者中医症状进行积分分级评估。按照“正常、轻、中、重”程度,赋予“0分、1分、2分、3分”;2)24 h尿蛋白定量变化。

1.7.2 分析BMI水平对疗效的影响 参照2013年中华人民共和国卫生与计划生育委员会颁布的《成人体重判定》,将纳入病分为BMI正常组:18.5～22.9 kg/m2,BMI超重组:大于23 kg/m2。比较2组24 h尿蛋白定量值及中医症状积分值的变化情况。

1.8 疗效判定标准

1.8.1 中医疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[13],1)显效:与基线值比较,证候积分下降>70%;2)有效:证候积分下降>30%;3)无效:证候积分下降<30%。

1.8.2 西医疗效标准 1)显效:与基线值比较,24 h尿蛋白定量下降>50%;2)有效:与基线值比较,24 h尿蛋白定量下降25～50%;3)无效:未达上述疗效标准。

2 结果

2.1 综合疗效分析 应用加味黄芪赤风汤治疗24周后,在24 h尿蛋白定量水平方面总有效率达77%;在中医症状积分方面总有效率达72%。见表1。加味黄芪赤风汤治疗24周后24 h尿蛋白定量水平下降,与治疗前比较,差异有统计学意义(P<0.01)。加味黄芪赤风汤治疗24周后中医症状积分下降,与治疗前比较,差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

2.2 BMI对加味黄芪赤风汤疗效的影响 应用加味黄芪赤风汤治疗24周后,在24 h尿蛋白定量水平方面:BMI达标(18.5～22.9 kg/m2)患者有效率达82.4%,BMI超重(>23 kg/m2)患者的治疗有效率为72.4%,经χ2检验,差异有统计学意义(P<0.05);在中医症状积分方面:BMI达标患者有效率65.6%,BMI超重患者有效率62.9%,经χ2检验,差异无统计学意义(P>0.05)。见表3、表4。选取BMI超重患者,经加味黄芪赤风汤治疗24周后,24 h尿蛋白定量下降明显,与治疗前比较,差异有统计学意义(P<0.01)。见表5。

表1 治疗后患者24 h尿蛋白定量及中医症状积分的变化

表2 治疗前后24 h尿蛋白定量水平及中医症状积分比较

注:24周与0周比较,*P<0.01

表3 加味黄芪赤风汤对不同BMI水平患者的24 h尿蛋白定量疗效比较

表4 加味黄芪赤风汤对不同BMI水平患者中医症状积分变化的比较

表5 治疗前后BMI>23 kg/m2患者24 h尿蛋白定量疗效比较

注:24周与0周比较,*P<0.01

3 讨论

中医药学是整体论引领下的生命科学和人文科学相融合的医学科学体系,其强调整体观及辨证论治,这两大学科特点也决定了开展中医药的研究需要在真实世界的条件下进行。RCT提供“理想”环境下的干预结果信息,而临床面对的不是“理想”状态下的疾病,而是置于自然、社会、心理的多维环境之中的患者,说明经典RCT结果与临床应用还有距离。因此,强调遵循临床实际、充分考虑患者意愿的真实世界研究理念发展起来。作为RCT研究的一种补充,真实世界研究范式强调人、数据、研究问题与医疗实践融合交替,是从临床中来到临床中去的临床科研一体化科研范式[13]。这种研究范式与中医药学的传统研究实践相似,可以更好的反应真实临床情况,进一步合理的制定适用于真实临床环境下的治疗规范,指导日常医疗活动,是中医药临床研究与现代科学研究方法的一个新的切入点。

蛋白尿是IgAN的主要临床表现之一,也是导致IgAN进展到慢性肾衰竭的独立的危险因素[14]。蛋白质的流失多与外邪侵袭,脏腑阴阳失衡有关;由于病理产物瘀积的作用,进一步加重蛋白质的丧失。其中脾主升清及肾藏精功能失调可直接引起蛋白尿产生,因此,蛋白尿形成的基本病机当以脾肾气虚为主。但内风外风、湿热毒邪、瘀血等病理因素,可增加蛋白尿的产生,并决定病情的进展和预后。IgAN大多病程较长,该特点与中医“久病多虚瘀”的病机特点相吻合。清代医学家王清任也有关于“久病则气虚致瘀”的论述。因此,IgAN蛋白尿可从虚、瘀论治。

基于以上病机,张昱教授在长期的临床实践中,总结创制出治疗IgAN蛋白尿的有效方剂加味黄芪赤风汤。该方在清代医家王清任《医林改错》所载黄芪赤风汤的基础上加味而成,主要由生黄芪、赤芍、防风、金樱子、芡实、穿山龙、地龙、白花蛇舌草等组成,与,IgAN“虚-瘀”的主要病机特点相符,具有益气活血祛风之功效。前期研究通过RCT的方法证实加味黄芪赤风汤与血管紧张素转换酶抑制剂(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor,ACEI)类药物在治疗慢性肾脏病方面效果相当,而且试验期间并没有发现对患者肝肾等脏器功能产生不良作用[15]。本研究应用真实世界研究,经治疗后24 h尿蛋白定量水平及中医症状积分与0周比较下降明显。证实在真实的临床条件下,加味黄芪赤风汤对IgAN蛋白尿的治疗效果显著,为加味黄芪赤风汤的临床应用提供了更加完善的循证医学证据。

以BMI水平进行分组后,2组IgAN患者中医症状改善差异无统计学意义。说明IgAN患者辨证符合气虚血瘀证型,均可应用加味黄芪赤风汤进行干预,以改善患者中医临床症状。然而,超重患者加味黄芪赤风汤治疗24周后其治疗有效率为72.4%,低于BMI达标患者82.4%的有效率,结果差异统计学意义。对超重患者治疗前后24 h尿蛋白定量水平进行统计学分析,发现治疗后24 h尿蛋白定量水平与治疗前比较有明显的下降,结果差异有统计学意义,说明加味黄芪赤风汤对超重的IgAN患者也有一定的疗效,但是超重患者治疗整体有效率低于BMI达标患者,说明BMI水平可能对加味黄芪赤风汤治疗IgAN蛋白尿的整体有效率有一定程度的影响,因此,BMI水平可能影响IgAN蛋白尿患者的恢复治疗,在应用加味黄芪赤风汤治疗IgAN蛋白尿患者时应该关注患者BMI水平,使患者BMI水平达标,以增强加味黄芪赤风汤的临床疗效,同时提高IgAN蛋白尿患者的治疗有效率。

本研究应用加味黄芪赤风汤治疗IgA肾病观察时间较短,且按照真实世界研究所需要的病例数也较少,可能使本研究的结果有一定的局限性,因此,今后的研究应延长加味黄芪赤风汤的干预周期,增加病例数,以期更好地研究加味黄芪赤风汤临床上治疗IgAN蛋白尿疗效的有效性和稳定性,为临床应用提供更充分的参考依据。