视神经脊髓炎谱系病临床诊治进展

张艳艳 钱伟东

[摘要] 1894年Devic 等首次总结报道了17例急性横贯性脊髓炎及双侧视神经炎综合征患者，并将其命名为视神经脊髓炎（neuronyelitis optica，NMO），由此揭开了临床工作者及科研人员对NMO临床表现、发病机制、治疗等一系列的不懈探索和研究，随着研究的深入使我们对该病有着更全面的认识，从当初的NMO扩展到2007年提出NMO谱系疾病（NMO spectrum disorders，NMOSD），再到2015年对NMOSD临床诊断标准的提出。该文就近年来有关NMOSD临床诊治相关文献作一综述，旨在加深临床上对该病的认识，为更好的提高临床诊治水平。

[关键词] 视神经脊髓炎谱系病；临床诊治；综述

[中图分类号] R593.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2018）08（a）-0195-04

Progress in Diagnosis and Treatment of Optic Neuropathy Myelopathy

ZHANG Yan-yan1， QIAN Wei-dong2

1.Resident Physician， Bengbu Medical College， Bengbu， Anhui Province， 233000 China； 2.Department of Neurology， First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College， Bengbu， Anhui Province， 233000 China

[Abstract] In 1894， Devic et al. first summarized and reported 17 cases of patients with acute transverse myelitis and bilateral optic neuritis syndrome， and named it as neuromyelitis optica （NMO）. This opened up clinicians and researchers have unremittingly explored and studied NMO's clinical manifestations， pathogenesis， and treatment. As the research deepens， we have a more comprehensive understanding of the disease， from the original NMO extended to the 2007 proposed NMO spectrum diseases （NMO Spectrum disorders （NMOSD）， and then to the 2015 NMOSD clinical diagnostic criteria. This article reviews the relevant literature on the clinical diagnosis and treatment of NMOSD in recent years in order to deepen the clinical knowledge of the disease and to better improve the level of clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Optic nerve myelitis pedigrees； Clinical diagnosis and treatment； Review

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一组累及视神经和长节段脊髓的，以炎性脱髓鞘损害伴轴索变性坏死为特征的中枢神经系统自身免疫性疾病，自在临床上具有高复发率和高致残性的特点。自1894年Devic报道以来经过一个多世纪的发展各学者在其发病机制、临床表现、诊断治疗上不断予以补充完善，現就近年来对其研究进展进行综述。

1 从NMO到NMODS的认识历程

自Devic 等提出NMO概念[1]，在此后很长一段时间将NMO认为是多发性硬化（multiple sclerosis，MS）的一种亚型[2]。随着免疫学的发展直到Lennon等在2004年证实NMO患者血清中存在一种特异性免疫球蛋白IgG，并命名为NMO-IgG，因其可选择性结合到水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4），所以又被称为 AQP4抗体，NMO-IgG与NMOSD的免疫发病机制密切相关。进一步的探索发现其在发病机制、临床病理、临床症状表现、影像学表现 、实验室相关检查 、治疗 、预后等方面均与MS存在差异[3]，NMO-IgG的提出后，才正式将NMO作为一种区别于MS亚型的独立的疾病[4]，自从NMO-IgG的发现以来，目前临床上普遍认为NMO 是一种以体液免疫为主的自身免疫性疾病 。但随着临床工作中又发现一些常见的如复发性视神经炎、自身免疫病的视经炎、复发性脊髓炎等，这些患者的临床表现、影像学特点与典型MS不相符 ，同时也和NMO诊断标准不相符，这些患者往往只出现出现NMO对应颅内病损部位的典型临床表现，但随着疾病的进一步发展其大多数最终满足NMO的诊断。此外NMO和NMOSD 的临床免疫治疗策略及依据完全相同[5]，因此2015年重新定义了NMOSD新的诊断标准[6]且在该标准中将NMO列入到NMOSD 之中。

2 NMODS免疫相关抗体的研究进展

自从2004年 Lennon 等[4]首次在NMO患者的血清中发现了一种特异性的自身免疫性抗体AQP4抗体以来，因其特异度和灵敏度较高成为临床诊断NMODS疾病的重要指标之一。此外，进一步研究发现，NMODS患者血清内除AQP4抗体外，其血清 MOG 、AQP1抗体也常见于NMODS。2014年Uzawa 等[7]进一步研究发现研究发现APQ4抗体主要存在于脑的微血管、Virchow‐Robin 间隙以及软膜和软膜下 ，同时进一步提出AQP4抗体不仅是NMODS临床上诊断的生物学标志物之一，而且其具有致病性，其致病机理为APQ4抗体大部分为IgG1亚型 ，该种亚型可进一步激活补体 ，补体激活后可产生级联反应，产生细胞毒性，表现为白细胞浸润、细胞因子释放及 BBB破坏 ，进一步可致少突胶质细胞死亡、神经元脱髓鞘及死亡。临床上目前细胞转染法（CBA）为检测AQP4抗体的首选方法，因其灵敏度高于间接免疫荧光法[5]。临床上以APQ4抗体检查结果分为APQ4阳性组合APQ4阴性组。AQP抗体阳性更好发于NMOSD女性患者，其临床表现较阴性组更为严重 ，脊髓病损累及更多 ，其中APQ4抗体强阳性者治疗后更易复发。在APQ4抗体阳性的NMOSD 患者中有超过半数的患者伴其他自身抗体阳性，其中以ANA 阳性居多 ，临床上该类患者常以干燥综合征 、系统性红斑狼疮等临床疾病表现 ，这样提示部分 NMOSD 可能为全身系统性疾病的神经系统表现[8]，因此临床上怀疑此类疾病的患者应复查相关抗体，以应避免漏诊误诊[9]。2010年Sellner等[10]报道的16例患者中，在病毒和细菌感染引起的NMO中，在其血清AQP4抗体检测中均为阴性。2010年孙巧松等[11]报道在结核性脑膜炎患者的血清的检测APQ4抗体其阳性率达76.1%～91.3%，且抗体滴度明显高于视神经脊髓炎患者，在其报告中也提示当结核感染中枢神经系统也能够促使APQ4抗体的产生，并提出结核菌和人类的神经组织可能有相似的AQP4 表位抗原，因此感染后进而产生交叉免疫反应。AQP4抗体阴性的NMOSD 患者其白细胞抗原多态性、病理及临床表现更接近MS[12]。NMOSD患者中APQ4抗体强阳性者经过治疗后其复发的可能性较该抗体阴性者大。经过有效的免疫治疗该抗体滴度有所下降，因此临床也用该抗体滴度的是否下降来评价治疗的疗效。APQ1抗体水通道蛋白1抗体（APQ1抗体）与 AQP4抗体相似，进一步检查也在星形胶质细胞等细胞表面高度表达。研究表明，NMOSD病损周围AQP1的表达选择性下调。部分NMOSD患者血清及脑脊液中检测发现存在AQP1抗体，APQ1抗体与NMO致病机制间的关系需要进一步研究，2016年一项研究显示 AQP1抗体与内皮细胞表面的AQP1结合后，最终破坏血-脑屏障[13]。少突胶质细胞糖蛋白（MOG抗体）目前关于MOG抗体的致病机制尚不明确，国内外还没有MOG公认的诊断标准[14]，NMODS患者中存在脱髓鞘变化，临床研究发现（MOG）分布于髓鞘细胞表面，临床上发现NMODS患者中MOG抗体滴度较正常人显著升高，此外该抗体的升高常在AQP4抗体阴性患者中多见。Saadoun S等人[15]2014年的研究提出当患者体内存在MOG抗体时，可使可导致轴索蛋白表达异常、髓鞘碱性蛋白变性，这些改变引起进一步引起中枢神经系统病变。

3 NMOSD的临床表现、辅助检查

NMOSD发病存在明显性别差异，该病患者常常好发于女性，男女比例约（1：9）[16]。在AQP4抗体阳性的患者中其男女比例达[1：（5～10）]而MOG抗体阳性的NMOSD则以男性为主，男女比例约（1：0.6）且以儿童多见，其在临床上视神经受相对于脊髓受累更为多见[13]。NMOSD临床的典型表现为视力障碍及由于视神经受累所致的眼周疼痛，病变累及脊髓造成的对称性截瘫或四肢瘫及其伴随感觉和大小便障碍、自主神经功能障碍。其临床症状在发病时往往较严重，且其治疗后恢复较差，因此临床上患者遗留显著的视力障碍甚至失明者也较多见，然而在临床上首次发病往往不具备典型NMO的特征这些不典型的表现如：吞咽困难、呃逆、恶心与呕吐、神经病理性疼痛、振动幻视、脑病或脑膜脑炎、构音障碍、问性眼肌麻痹、丘脑内分泌综合征[17]。通过掌握更多常见的和不典型的表现才能减少漏诊和误诊。颅脑MR影像检查在NMOSD的鉴别诊断中占很重要的地位，NMOSD患者脊髓内的病灶常常在MR上表现为T2加权高信号，纵向延伸3个或3个以上椎体节段，病灶常位于颈髓和胸髓的脊髓中央部常累及脊髓大部分灰质与白质，多数伴随脊髓水肿和强化部分患者脊髓病灶在T1加权表现为低信号，当持续的T1加权像低信号存在时往往提示轴索丢失，当髓鞘再生后T1低信号病灶可消失，表现为一过性[18]。光学相干断层扫描术（OCT）是另外一种影像检查方法，与头颅MR相比，它可以直接测量视网膜视乳头周围的神经纤维层（RNFL）的厚度。2017年张祥等人研究发现RNFL变薄与在NMOSD患者眼部受累时相关，且其厚度变化与AQP4滴度无关，OCT可能有助于临床对NMOSD诊疗提供参考指标[19]。

4 NMOSD临床治疗、预后

对NMOSD的治疗目前尚无可参考的指南，临床上目前治疗NMOSD的这一类药物统称为疾病修饰药物（disease modifying drugs，DMD）[20]基于其免疫功能异常，该类药物主要包括抗炎类和免疫抑制剂类药物。NMOSD在临床上的治疗包括急性期的对症治疗和缓解期的免疫修饰治疗，在急性加重期，一线治疗药物首选糖皮质激素，首次大剂量激素冲击治疗能有效缓解临床症状[21]延缓病情进展，然而在激素递减过程中，存在明显的激素依赖性，因此，在临床上长期治疗管理时建议激素逐渐缓慢递减、最终维持小剂量，长期激素治疗需要检测激素水平以降低长期激素治疗对患者所产生的不良反应。在治疗过程中对于部分患者激素治疗反应性差，或AQP4抗体滴度偏高、治疗后反复发作的患者，应选择大剂量免疫球蛋白静脉序贯治疗，该方法可有效降低NMOSD复发率，改善远期临床症状。当患者血清AQP4抗体滴度高或合并多种其他自身免疫抗体阳性的患者，应在NMOSD急性發作期之后，立即启用免疫抑制剂治疗，一线治疗药物包括硫唑嘌呤、麦考酚酸莫酯、环磷酰胺等。2015年KIm等[22]研究认为MNOSD患者存在基因多态性，在治疗时提倡个体化。NMOSD患者临床病程反复发作[23]。2016年Tan等[24]研究认为，NMOSD的复发与患者感染、劳累、情绪激动等有很大关系，这些因素与机体炎症因子异常分泌，免疫功能紊乱进而造成疾病复发，其中最重要的一点临床上许多患者自行停药，不规范的使用激素也是导致复发的因素之一[25]。

5 展望

从首次对NMOSD报道到现在已经过去1个多世纪，在这期间我们对NMOSD的发病机制、临床认识及治疗、预后等不断予以完善，但NMOSD的相关研究仍然存在许多未知的地方，在医学上对待疾病也是从认识到在认识的过程，还有许多未知等待我们去探知。相信随着临床经验的积累、辅助检查技术的进一步提高、各科室的协同将来对NMOSD相关发病机制、临床诊疗等进一步的认识会日臻完善。会使此类病人得到更好的诊疗，获得更好的临床治疗效果。

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（收稿日期：2018-05-08）