反复流产患者主动免疫治疗前后封闭抗体变化对再次妊娠的影响研究

邱晓云 黄四凤

[摘要]目的 对反复流产患者主动免疫治疗前后封闭抗体（BA）变化对再次妊娠的影响进行探讨分析。方法 选取我院2016年1月～2018年1月收治的200例反复自然流产（RSA）患者进行研究，对所有患者进行BA测定，均显示阴性，对患者进行淋巴细胞主动免疫治疗，2疗程结束后测定患者的BA变化情况及再次妊娠的结果。结果 治疗前，患者的BA阳性率为0.00%（0/200）。1个疗程结束后，132例患者转为阳性，BA阳性率为66.00%（132/200）。2个疗程结束后，182例患者转为阳性，BA阳性率为91.00%（182/200）。免疫治疗后，RSA患者BA阳性率均高于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；免疫治疗后，患者再次妊娠成功率为92.19%，有了显著的提高；且BA阳性再次妊娠成功率高于BA阴性，差异有统计学意义（P<0.05）；患者在主动免疫治疗过程中，均无不良反应发生。结论 RSA主动免疫治疗，可有效提高患者BA阳性率和再次妊娠的成功率，且无不良反应，具有较高的临床推广价值。

[关键词]反复流产患者；主动免疫治疗；封闭抗体变化；再次妊娠

[中图分类号] R714.21 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）11（b）-0104-03

[Abstract] Objective To investigate the effect of blocking antibody （BA） changes on re-pregnancy before and after active immunotherapy in patients with recurrent miscarriage. Methods A total of 200 repeat spontaneous abortion （RSA） patients admitted to our hospital from January 2016 to January 2018 were selected for the study. All patients were tested for BA and all were negative. The patients were treated with lymphocyte active immunotherapy. At the end of the 2nd course of treatment， the patient′s BA change and the outcome of the second pregnancy were determined. Results Prior to treatment， the BA positive rate in 200 patients was 0.00% （0/200）. After one course of treatment， 132 patients were positive and the BA positive rate was 66.00% （132/200）. At the end of the 2 cycles， 182 patients became positive and the BA positive rate was 91.00 （182/200）. After immunotherapy， the positive rate of BA in patients with RSA was significantly higher than before treatment （P<0.05）. After immunotherapy， the success rate of re-pregnant patients was 92.19%， which had a significant increase； The success rate of BA-positive second pregnancy was higher than the success rate of BA-negative second pregnancy. The difference was statistically significant （P<0.05）. No adverse reactions occurred during active immunotherapy. Conclusion Active immunotherapy for patients with RSA can effectively increase the positive rate of BA and the success rate of re-pregnancy， and patients have no adverse reactions in the course of treatment， which has a high value of clinical promotion.

[Key words] Recurrent abortion patients； Active immunotherapy； Blocking antibody changes； Second pregnancy

反复自然流产（RSA）在妇科中尤为常见，其发生率为0.4%～1.0%，且多发于妊娠早期，主要是指在妊娠28周之前连续发生了≥3次的自然流产现象[1-2]。研究发现，造成孕妇出现自然流产的原因比较复杂，如胚胎畸形、遗传学、病毒感染、染色体核型异常、生殖器官解剖学等因素，都在一定程度上导致患者出现RSA[3-4]。同时，还有30%～40%的患者发生自然流产的原因尚不明确。近年来，随着生殖医学尤其是免疫学的不断发展，尤其在20世纪70年代末人们成功将人类白细胞抗原（HLA）进行分型后，许多学者注意到HLA以及相关免疫应答与女性妊娠中发生的各种异常现象尤其是RSA有重要关系[5-7]，文獻报道，RSA患者的封闭抗体（blocking antibody，BA）阳性率极低，而应用患者配偶或健康第三者的淋巴细胞主动免疫治疗促进患者成功分娩临床多有报道，成为目前围生医学关注并研究的重要课题之一[8-11]。为进一步研究RSA患者主动免疫治疗前后BA变化对再次妊娠的影响，选取我院收治的200例RSA患者作为研究对象，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取我院2016年1月～2018年1月收治的200例RSA患者作为研究对象。对参加研究的200例RSA进行BA测定，200例患者均呈阴性。患者年龄25～38岁，平均（31.5±6.5）岁；流产次数3～6次，平均（4.5±1.5）次；流产天数51～176 d，平均（113.5±62.5）d。所有患者及家属自愿签署知情同意书，并经过医院医学伦理委员会通过。

纳入标准：①均经染色体检查，均显示正常；②所有患者配偶精液检查，各项参数显示正常。排除标准：①宫腔粘连者；②甲状腺功能异常者；③合并生殖道感染、抗核抗体、抗心磷脂抗体异常者；④子宫先天畸形者。

1.2方法

患者入院后，先对患者进行BA测定，200例患者均呈阴性。之后对所有患者采用主动免疫疗法，其具体方法如下。①选定主动免疫功血源供应者：淋巴细胞应首选患者的配偶，一旦患者的配偶不符合主动免疫功血源供应标准（存在梅毒螺旋体、艾滋病、肝炎病毒等），应重新应用与患者无关的健康第三者淋巴细胞行主动免疫治疗。在选定健康第三者淋巴细胞的时候，也要对其血清肝炎病毒、艾滋病毒、梅毒螺旋体进行检测，保证血源供应者符合供应条件，且与患者无血缘关系。②提取淋巴细胞：在无菌的环境下，对供应者抽取外周血30 ml，并利用适量的肝素抗凝。在无菌操作下进行常规分离，并提取淋巴细胞。之后，将提取的淋巴细胞制成悬液，使其浓度为（40～70）×106/ml。③对患者进行治疗：采用一次性注射器，抽取3 ml的淋巴细胞悬液，在患者的前臂均匀地分6～8个点行皮下注射，注射完毕后观察30 min，看其是否存在不良反应。一旦发现患者出现局部红肿、水泡等现象，应及时给以冷敷、抗感染、抗过敏等对症治疗；每隔3周对患者注射1次，3次为1个疗程，1个疗程结束后，隔2周再进行BA测定检查。④BA检测方法：分别在治疗前后，对患者进行BA检测。抽取患者外周血2 ml，在无菌环境下，对外周血行血清分离，并利用ELISA法对分离的血清测定。在测定的过程中，要严格按照试剂盒的说明书进行操作。⑤对患者行主动免疫治疗的过程中，应注意避孕，若患者治疗后经BA测定显示阳性，尽快在半年内考虑受孕；若患者治疗1个疗程结束后，其BA测定检查仍显示阴性，则继续行第2个疗程主动免疫治疗。第2个疗程与第1个疗程相同。患者治疗后确认再次怀孕后，应继续对患者进行1个疗程的淋巴细胞免疫维持治疗，直到患者怀孕16～20周。并指导患者要注意休息，避免出现劳累，且不宜性生活、保持精神愉快等。

1.3观察指标与判断标准

分别在治疗前后，利用ELISA法对患者进行BA测定，对患者的BA阳性率进行评定；对患者的再次妊娠成功与否进行评定，评定标准：孕龄在5个月以上，并对孕妇行B超检查，发现胎儿无异常现象，或分娩成活婴儿；观察患者在免疫治疗中出现的不良反应进行统计。

1.4统计学方法

利用SPSS 18.0统计学软件对数据进行处理，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料用百分率（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1主动免疫治疗前后患者BA变化

治疗前，其BA阳性率为0.00%（0/200）。主动免疫治疗1个疗程后，有132例转为阳性，BA阳性率为66.00%；2个疗程结束后，有182例转为阳性，BA阳性率为91.00%。RSA患者免疫治疗1、2个疗程后，其BA阳性率分别与免疫治疗前BA阳性率比较，免疫治疗后，RSA患者BA阳性率均高于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.2主动免疫治疗后，患者再次妊娠的成功率

主动免疫治疗后，有192例患者获得再次妊娠，除去2例宫外孕、7例妊娠结局不明确及不足5个月流产者6例，再次妊娠成功有177例；免疫治疗后，BA阳性再次妊娠率高于BA阴性再次妊娠率，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

2.3患者主动免疫治疗过程中不良反应的发生

观察所有患者在免疫治疗中出现的不良反应，结果显示无1例患者在主动免疫治疗中出现皮疹、过敏、乙型肝炎等不良现象。且胎儿生长发育健康正常，无出现畸形等症状。

3讨论

自然流产是指除人为因素，由某些原因所致胚胎或胎儿从母体自动脱离的现象。尤其是在当前，受到周围环境污染辐射等的影响和生活方式的改变，RSA的發生率逐年升高[12]。且在研究中发现，约有80%以上的RSA存在BA缺乏的现象。

近年来，随着医学技术的发展，尤其是免疫学的高速发展，使人们成功将人类HLA进行分型后，许多医务工作者注意到HLA及相关免疫应答与女性妊娠中发生的各种异常现象，尤其是RSA有重要的相关性。临床研究显示，RSA患者的BA阳性率相对较低，而应用患者配偶或其他健康人的淋巴细胞主动免疫治疗，以促进患者成功分娩的临床报道相对较少，医学界目前已关注并研究此方面的相关领域[13-15]。

本研究结果显示，对接受主动免疫治疗的200例RSA患者，经过2个疗程的治疗，患者的BA阳性率出现了明显的提高，分别为66.00%、91.00，与治疗前患者BA阳性率比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；且患者经主动免疫治疗后，患者的再次妊娠成功率高达92.19%，效果尤为显著，且BA阳性再次妊娠成功率高于BA阴性患者（P<0.05）。另外，患者在治疗中，并无不良反应发生，具有极高的安全性。

综上所述，对RSA患者采用主动免疫治疗方法，可有效提高患者的BA，提高患者再次妊娠成功的概率，并且有极高的安全性，在治疗中不会影响孕妇和胎儿的健康和发育，有极高的临床应用和推广价值。

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（收稿日期：2018-05-15 本文编辑：崔建中）