基于静息态fMRI的三叉神经痛模式分类研究

武百山，窦 智，张雪怡，李小琳，倪家骧，韩雨洁

(1.首都医科大学宣武医院 疼痛科,北京100050；2.首都医科大学生物医学工程学院,北京100050)

三叉神经半月节射频热凝术(percutaneous radiofrequency thermocoagulation,PRT)是目前治疗三叉神经痛最常用的微创治疗方式，但仍存在术后部分患者疼痛无缓解以及不同程度的面部麻木等问题。我们认为目前的PRT手术在CT精确引导及感觉、运动刺激的辅助定位下，是能够实现对三叉神经半月节的精确毁损的，患者术后疼痛缓解程度的差异很可能与脑功能网络的可塑性变化程度有关[1]。因此在保证手术定位准确的基础上，应该是能够从术前fMRI数据中对手术进行一定程度的预测的。面部麻木是PRT手术最常见的并发症，也是影响患者治疗满意度的主要因素之一，我们既往大样本回顾性分析表明，在相同毁损温度和标准手术操作流程下，患者术后面部麻木的程度和持续时间差异巨大，但是导致这种差异的原因还不明确[2]。我们推测这种对于麻木的敏感程度，可能与患者脑功能网络中对于躯体感觉信息加工及传递过程存在差异有关。因此，在本研究中我们对静息态fMRI数据用于推测PRT术后疼痛缓解程度和面部麻木程度的可行性及准确性进行了初步探索。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2017年6月至2017年12月在首都医科大学宣武医院疼痛科接受PRT手术的38名原发性三叉神经痛患者。纳入标准：①疾病符合国际头痛疾病分类-Ⅱ(2004)中对于原发性三叉神经痛的诊断标准；②病变分支为右侧第Ⅱ和/或第Ⅲ支；③患者为右利手；④疼痛为间歇性，有疼痛缓解期。排除标准：①患者同时患有其它慢性疼痛疾病；②患者有脑部手术史；③患者体内存在金属植入物，无法接受MRI检查；④患者有幽闭恐惧症或其它精神疾病史。

所有患者均需采集2次MRI数据，第1次扫描在术前一周进行，第2次扫描在术后6个月进行。正在服用卡马西平或其它镇痛药的患者需停药一周再接受扫描，患者如在扫描期间出现疼痛发作，则在疼痛完全缓解后再次接受扫描。

本研究经宣武医院伦理委员会审核批准，所有患者入组前均已签署知情同意书。

1.2 临床指标采集

在患者接受PRT手术后6个月采集患者的疼痛强度及麻木程度等信息。其中疼痛强度除采用VAS评分评价外，为了便于对患者进行模式识别，我们将其转化为一个分类问题，我们还参考Barrow Neurological Institute(BNI)分级对患者进行分类[3]，第一类(无痛)：患者疼痛完全缓解(BNI分级I级)；第二类(轻度痛)：患者仍有残余痛，但无需服药或疼痛可用药物控制(BNI分级Ⅱ-Ⅲ级)；第三类(中重度痛)：患者有中重度疼痛，且药物无法满意控制(BNI分级≥Ⅳ级)。患者的面部麻木程度分Ⅰ-Ⅳ级：Ⅰ级，没有明显麻木感(或不影响日常生活)；Ⅱ级，轻度麻木(麻木对生活质量有轻微影响)；Ⅲ级，中度麻木(麻木明显降低生活质量)；Ⅳ级，痛性麻木(严重影响生活质量)。我们同样将麻木程度转化为一个分类问题，第一类(轻度)：麻木对生活质量无显著影响(Ⅰ-Ⅱ级)或没有麻木；第二类(中-重度)：麻木显著降低生活质量(Ⅲ-Ⅳ)级。

1.3 MRI数据采集及图形预处理

本研究仅采集患者PRT术前的结构及功能MRI数据，正在服用卡马西平或其它镇痛药的患者需停药一周再接受扫描，患者如在扫描期间出现疼痛发作，则在疼痛完全缓解后再次接受扫描。

我们采用ALL模板将大脑划分为90个脑区，将小脑划分成26个脑区。对各个脑区内所有体素(fMRI测量时分割出的最小体积元素)的fMRI时间序列求平均，再求得每两个脑区间平均时间序列的Pearson相关系数，即得到116×116维度的静息态功能连接矩阵(functional connectivity,FC)，反映了脑区之间中远距离的功能连接情况[4]。ReHo是通过计算某一体素与其临近体素之间在时间序列内的肯德尔一致性系数(Kendall’s coefficient of concordance,KCC)来获得的。为了优化实验结果，尽可能减少部分容积效应和高斯随机场对分析的影响，我们选择计算每个体素与临近的26体素间的KCC，获得该体素的ReHo[5]。ReHo的计算是在原始空间中进行的，以避免头动、不完整的图像配准以及非神经生物活动对结果的影响[5]。获得每个体素的ReHo值之后除以全脑均值，并进行z变换获得标准化的ReHo值，用4 mm的高斯平滑核对图像进行空间平滑[7]。最后再根据ALL模板划分的116个脑区提取每个脑区的ReHo均值，ReHo更多的反映了脑区内部临近体素间的功能协同情况，属近距离的功能连接[5]。

1.4 支持向量机分类器的构建及性能评估

本研究采用支持向量机(support vector machine,SVM)这种机器学习算法来构建模式识别所需的分类器[6]。相比线性判别分析(linear discriminant analysis,LDA)和逻辑回归(logistic regression,LR)等算法，SVM的优势在于既可用于分类也可用于回归分析。此外，SVM算法在分析过程中是去寻找可供分类的最大间隔超平面，使得其有一定的宽容度，不易出现过拟合。这意味着SVM有着较好的泛化能力，更易于推广到实际应用领域。SVM也非常适用于样本量不大，但单个样本中特征维度较高的数据，而这正是fMRI数据的典型特征。

构建两个SVM分类器分别用于预测三叉神经痛患侧术后麻木程度及患者术后的疼痛缓解程度。算法的构建过程分为训练和测试两个阶段，在训练阶段将一部分患者(样本)术前的全脑FC及脑区ReHo均值作为训练集，将患者疼痛及面部麻木的分类情况作为每个样本的标签。具体标签情况为，疼痛程度分类：无疼痛(标签-1)，有疼痛(标签+1)；面部麻木分类：轻度麻木(标签-1)，中重度麻木(标签+1)。SVM算法会自动学习样本训练数据与标签之间的对应关系，去构建出一个能够根据将样本按标签进行分类的SVC(support vector classification)模型。

在SVM解决分类问题的过程中，需要在两类样本之间寻找到一个可将这两类样本分离的边界，必须尽量使所有的特征数据点到这个边界的距离之和最大化。在二维平面内，这个边界是一条直线，在三维空间中是一个平面，而随着特征维度继续增多，边界变为一个超平面。超平面与权重向量w垂直，权重向量指向两类样本之间区分度最大的方向(图1)。因此，这个分类器被w参数化，可通过公式(1)进行求解[7]。

图1 支持向量机分类算法示意图

s.t.∀i|{1,2,…,n}:
yiwTxi|1|ζ&ζ|0

公式(1)

公式中w是超平面的法向量；yi是输入样本的标签；xi是输入的特征向量；C是权衡参数(惩罚因子)，用以惩罚错误分类；ξi是非负的松弛变量，用来估计离群值的偏离程度。最终，SVM取决策函数f(x)=wTx的符号来对新输入的样本进行分类。

SVM的训练和测试在MatLab平台上用LIBSVM(A Library for Support Vector Machines)工具箱完成(http://www.csie.ntu.edu.tw/-cjlin/libsvm)。对FC和ReHo数据分别采用主成分分析(Principal Component Analysis,PCA)进行降维，再合并作为训练集的特征数据，使用径向基(Radial Basis Function,RBF)核函数将特征映射到高维空间。由于样本量较小，采用留一交叉验证(leave-one-out cross validation,LOOCV)的方式来估计分类器的泛化能力[8]。每次余下1个样本的fMRI数据用于测试，使用其它所有样本的fMRI数据进行训练。经过n-1(n代表样本总量)重复之后，记录分类器做出正确预测的次数。采用置换检验评估SVM分类器的性能，以LOOCV得出的泛化后的平均分类准确率为统计指标，在置换检验中，将样本的标签随机置换后再用于训练SVM算法，并通过LOOCV求出泛化后的平均分类准确率，如此重复1000次。如果分类器并没有习得样本数据与标签之间的对应关系，其作出准确预测的概率仅是出于随机的话，则置换检验中泛化后的平均分类准确率的频率分布应该服从均值为50%的正态分布。如果基于真实标签得出的泛化后的平均分类准确率落在基于随机标签的95%置信区间之外，则认为SVM分类器确实从训练数据中得到了可靠的学习[9]。

2 结果

2.1 PRT手术前后临床指标比较

在纳入的38名患者中，有37名完成了PRT术前的MRI扫描，1名患者因MRI扫描会诱发疼痛而被剔除。在这37名患者中，有2名失访，有1名因为fMRI扫描结果头动位移超过2 mm而被剔除。最后共有34名患者的fMRI数据被纳入分析(图2)。

人口统计学资料见表1，手术后6个月疼痛及麻木程度评分见表2。

图2 试验流程

特征n,%,x—±s性别(男/女)14/20手术时年龄(岁)59.82±11.6发病时间(年)6.0±7.0疾病累及的三叉神经分支#,n(%)V211 (32.4%)V37 (20.6%)V2+V316 (47.1%)扳机点(有/无)13/21

表2 34例患者PRT术后6个月疼痛及麻木评分

2.2 基于术前静息态fMRI的术后疼痛程度预测结果

基于术前静息态fMRI数据，通过SVM分类器对训练集样本术后疼痛程度的分类准确率为88.23%(图3)。经LOOCV过程验证后，泛化后的平均分类准确率为82.35%，置换检验的分布结果见图4(P<0.05)。

图3 疼痛程度分类的受试者操作

图4 置换检验结果

2.3 基于术前静息态fMRI的术后面部麻木程度预测结果

基于术前静息态fMRI数据，通过SVM分类器对训练集样本术后面部麻木程度的分类准确率为88.24%(图5)。经LOOCV过程验证后，泛化后的平均分类准确率为73.53%，置换检验的分布结果见图2-6(P<0.05)。

3 讨论

本研究基于术前的静息态FC及ReHo数据，对三叉神经痛患者PRT术后半年的疼痛程度及面部麻木程度的分类预测准确率分别为82.35%和73.53%，显著高于随机分类的50%。这表明本研究设计的多模式分类方法有能力在术前预测患者PRT术后半年的疼痛缓解程度及面部麻木程度。过去三叉神经痛的影像学研究常在群组水平下进行，其统计学差异很难应用到对个体的评估中，本研究采用模式分类分析的机器学习技术，有助于个体水平的诊断及预后估计，可作为对此前成组水平统计分析的有益补充。

图5 麻木程度分类的受试者操作特征(ROC)曲线

图6 置换检验结果

PRT是目前三叉神经痛微创治疗的主流方式，较MVD、γ-刀半月节毁损等具有较好的疗效及较高的安全性。通过对患者术后疼痛缓解程度进行亚组分析发现，排除手术定位不准确等人为因素后，PRT手术治疗无效的患者其病变部位可能在半月神经节以上的高级神经中枢，包括脑干内的三叉神经核团以及大脑的三叉神经痛觉传递网络。PRT术后疼痛不能完全缓解的患者，以及具有术后复发倾向的患者也极有可能存在高位中枢的病变[1]。SVM分类器从术前fMRI数据对术后疼痛是否能够完全缓解做出准确预测的同时，亦印证了PRT手术无效或术后仍有残余痛的患者存在脑功能网络的特异性改变。

面部麻木是影响患者对PRT手术治疗满意度的重要原因，术后发生率高达84.7%，但不同患者对面部麻木的主观感受存在明显差异。根据本研究结果，这种麻木感的差异可能来源于大脑对头面部感觉的识别、加工网络的多样性。对患者进行个体水平的脑功能网络分析，结合对患者疼痛缓解程度的预测，可协助临床确定最佳治疗方案。

本研究尚存在两点不足：第一，仅对患者的fMRI数据进行了二分类研究，因临床指标的评价标准丰富多样，故后续研究中应引入多分类方法和支持向量回归算法，以提高其预测精度。第二，本研究的SVM算法选用的是RBF核函数，无法将支撑向量映射回原始空间，即无法确定究竟是哪些脑区之间的FC或脑区的ReHo为模式分类做出了贡献。在今后的研究中可测试使用线性核函数时的分类性能，并生成权重向量图，以分析每个脑区的ReHo或每条功能连接的贡献[10]。