托伐普坦对左室射血分数降低心衰患者预后的影响

郝黎明， 李 莹， 陈建峰， 陈义汉， 沈运丽*

1. 同济大学附属东方医院心内科，上海 2001202. 上海市浦东新区唐镇社区卫生服务中心，上海 201210

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是指由各种原因引起的长期心输出量减少、心脏收缩或舒张功能不全，是心血管疾病终末期的表现。随着人口老龄化及心衰患者预期寿命增加，CHF已成为影响居民健康的高负担疾病[1-3]。目前，对于CHF的治疗，临床上以防止和延缓心衰发展、降低患者死亡率为主要目的，而利尿剂是改善CHF患者症状的一线药物[4]。然而，国外多项研究[5-6]指出，长期或过量使用利尿剂可能导致低血钾、低血钠、利尿剂抵抗、利尿过度所致肾功能恶化和肾素血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活等，进而加重病情，甚至导致患者死亡。

托伐普坦是近年来研发出的一种血管加压素Ⅴ2受体拮抗剂，其通过特异性抑制血管加压素与肾脏集合管上的血管加压素Ⅴ2受体结合，限制肾脏集合管对水的重吸收，进而增加自由水的清除，发挥利尿作用，因此尤其适用于顽固性心衰合并低钠血症患者[7-8]。Matsue等[9]研究发现，托伐普坦可能通过保持肾灌注量，显著降低急性心衰患者的肾功能恶化，同时可维持左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)，减少患者袢利尿剂的用量，进而提高心衰患者的生存率。Tominaga等[10]的研究提示，托伐普坦可有效改善心脏功能，增加尿量，且不影响肾功能，适用于治疗心衰合并肾功能不全患者，但是不能使血钠水平长期保持在正常范围内，对患者的长期生存率无益。既往研究[11-12]提示，托伐普坦能够减轻心衰患者的症状，而且可能不导致肾功能恶化及高血钠。目前，托伐普坦能否改善慢性失代偿性心衰的远期预后还存在争议。

因此，本研究收集同济大学附属东方医院心内科及上海市浦东新区唐镇社区卫生服务中心收治的慢性失代偿性心衰患者，比较托伐普坦联用和不联用传统抗心衰药物治疗慢性失代偿性心衰的短期疗效，并随访2年，比较两组患者的心衰再住院率、非致死性心梗发生率、心血管死亡率和全因死亡率，以探索托伐普坦对慢性失代偿心衰患者预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年2月至2015年5月上海市东方医院心内科及唐镇社区卫生服务中心收治的慢性失代偿期心衰患者115例，其中男性57例、女性58例，患者年龄56～84岁，平均年龄为(68.16±6.75)岁。于入院当天记录患者的基本资料，包括性别、年龄、既往心血管疾病史、高血压、体质指数、体质量、纽约心脏病协会(NYHA)分级、常规抗心衰治疗方案等。本研究经东方医院伦理委员会和唐镇社区卫生服务中心伦理委员会批准，研究对象均签署知情同意书。

纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)患者心衰的症状及体征符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南》中慢性失代偿性心力衰竭的诊断标准；(3)NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级；(4)LVEF<40%；(5)体质指数<35 kg/m2。排除标准：(1)对托伐普坦过敏者；(2)各种原因所致的对口渴不能做出正常反应及不敏感者；(3)存在脑血管疾病、重度肝肾功能损伤、心源性休克、明显感染及恶性肿瘤等高危因素；(4)低容量性低钠血症；(5)不同意长期随访的患者。

1.2 治疗方法及分组 本研究属于真实世界研究(real world study, RWS)中的前瞻性观察性研究。所有纳入本研究的患者均接受《中国心力衰竭诊断和治疗指南》中推荐的抗心衰药物治疗，包括利尿剂、RAAS抑制剂[血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)或醛固酮拮抗剂]、β受体阻滞剂、扩血管药(硝酸酯类)以及洋地黄等正性肌力药。68例患者仅接受上述治疗，作为标准治疗组；47例患者除服用上述常规抗心衰药物外，均加服托伐普坦片(苏麦卡，浙江大冢制药有限公司)。托伐普坦片用法：15～30 mg/次，1次/d，早餐后服药，连服10 d以上。服用托伐普坦48 h后，若患者尿量增加<500 mL/d[13]，血钠浓度<135 mmol/L，则增量至每日30 mg；服药后24 h，若患者尿量增加>500 mL/d，则不调整剂量。

1.3 观察指标 患者入院后第2日及治疗后10 d，晨起空腹静脉采集血液标本，测血常规及血钠、血钾、血氯、肌酐和氨基末端B型脑钠肽前体(N-terminal pro B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)等生化指标，记录估算肾小球滤过率(eGFR)。在治疗前和治疗后第1、2、3、4、5、6、7天，分别记录两组患者的体质量及血清渗透压。血清渗透压(mmol/L)=[2×血钠+尿素氮+血糖][14]。结果判定：血清渗透压<285 mmol/L为低渗，285～300 mmol/L为正常，>300 mmol/L为高渗。血糖正常水平为3.9～6.1 mmol/L，尿素氮正常值为1.78～7.14 mmol/L。

1.4 随 访 对115例患者进行为期2年的随访。首次随访时间为治疗结束后3个月，之后每隔3个月电话随访1次，每半年随访1次心脏超声。若患者拒绝访问、中途退出或因其他原因死亡，则定义为失访。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前的一般资料比较 治疗结束时，托伐普坦组有30例患者托伐普坦服用剂量为15 mg，17例患者服用剂量为30 mg。结果(表1、表2)显示：两组患者年龄、性别、NYHA分级和抗心衰药物治疗等差异均无统计学意义。

表1 两组患者基线资料比较 n(%)

NYHA：美国纽约心脏病协会；ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂

2.2 两组患者治疗后相关指标的比较 结果(表3)显示：治疗后，两组患者血钾、血氯、LVEF、eGFR和每搏量差异无统计学意义；托伐普坦组体质量和NT-proBNP水平低于标准治疗组(P<0.05)；托伐普坦组血清渗透压和血钠高于标准治疗组(P<0.05)。

表2 两组患者入院后抗心衰治疗基本药物的使用情况 n(%)

指 标标准治疗组(N=68)治疗前治疗后托伐普坦组(N=47)治疗前治疗后体质量m/kg67.95±6.2563.75±5.80*66.75±8.9461.24±8.74*△eGFR/(mL·min-1·1.73 m-2)58.92±5.2657.88±6.9256.42±6.2757.47±5.03血钾cB/(mmol·L-1)3.95±2.034.07±3.393.86±2.154.14±3.24血氯cB/(mmol·L-1)104.46±3.37100.26±4.92103.57±4.8299.29±2.81血钠cB/(mmol·L-1)135.50±4.02133.05±3.27133.39±3.36141.81±4.16*△NT-proBNP ρB/(ng·mL-1)1 608.68±321.361 252.42±476.21*1 502.92±302.28922.26±581.46*△LVEF/%36.73±4.7338.19±3.6237.13±5.8339.02±4.61血清渗透压cB/(mmol·L-1)286.36±9.63281.82±8.72*284.63±11.74290.52±10.28*△

eGFR：估算肾小球滤过率；NT-proBNP：氨基末端B型脑钠肽前体；LVEF：左心室射血分数.*P<0.05与同组治疗前相比；△P<0.05与标准治疗组治疗后相比

2.3 两组患者不同时间点的体质量及血清渗透压变化趋势 结果(图1)表明：治疗后1～7 d，两组患者的体质量均呈下降趋势(托伐普坦组：F=20.744，P<0.001；标准治疗组：F=12.097，P<0.001)；托伐普坦组体质量下降幅度高于标准治疗组(F=13.69，P<0.001)。治疗后1～7 d，标准治疗组患者血清渗透压呈下降趋势(F=2.394，P=0.042)，托伐普坦组患者血清渗透压呈上升趋势(F=4.660，P=0.003)；托伐普坦组的总体血清渗透压高于标准治疗组(F=15.82，P<0.001)。

图1 治疗后体质量及血清渗透压变化

2.4 两组患者出院后的随访情况比较 随访过程中，有8例患者由于不同原因失访，其中托伐普坦组失访3例、标准治疗组失访5例。结果(表4)显示：托伐普坦组患者的平均住院时间短于标准治疗组(P<0.01)，心衰再入院率均低于标准治疗组(P<0.05)；两组患者的非致死性心梗发生率、心血管死亡率及全因死亡率差异均无统计学意义。以心衰再入院率及全因死亡率作为终点事件，绘制Kaplan-Meier生存曲线，结果(图2)显示：托伐普坦组患者生存率高于标准治疗组(P=0.006)。

表4 两组患者预后指标的比较

*P<0.05,**P<0.01与标准治疗组相比

图2 托伐普坦组和标准治疗组生存曲线

2.5 影响心衰患者预后的多因素Cox比例回归分析 多因素Cox回归分析(表5)显示：托伐普坦的使用与心衰患者的预后(心衰再入院率与全因死亡率复合终点事件)有明显相关性(P=0.000)；NT-proBNP与预后有较弱的相关性(P=0.017)，其数值越高，预后越差；eGFR与预后有中等强度的相关性(P=0.003)，其数值越高，预后越好；血清渗透压与预后有很弱的相关性(P=0.001)。

表5 心衰患者预后影响因素的Cox比例回归分析

NT-proBNP：氨基末端B型脑钠肽前体；eGFR：估算肾小球滤过率；SE：标准误；RR：相对危险度；CI：可信区间

3 讨 论

托伐普坦作为血管加压素Ⅴ2受体拮抗剂，与精氨酸加压素(arginine vasopressin，AVP)Ⅴ2受体的亲和力远高于AVPⅤ1受体，属于选择性拮抗剂。托伐普坦能通过抑制AVP与肾脏集合管Ⅴ2受体结合，阻断位于肾脏集合管主细胞管腔膜内的水通道蛋白2(AQP-2)，抑制自由水的吸收。因此，其在促进自由水清除及尿液排泄的同时，不降低血钠和血钾浓度，不减少血管内容量，不激活RAAS系统及交感神经系统，对多种原因引起的非低容量性低钠血症有显著疗效。研究[15]证实，托伐普坦在利尿的同时不减少肾血流量及肾小球滤过率。此外，国外有学者[16]提出，托伐普坦具有修复肾病小鼠损伤肾组织足状突细胞的功能。因此，托伐普坦可能具有良好的利尿效果及肾脏保护功能。

本研究结果显示，治疗后，两组患者NT-proBNP及体质量均有所改善；托伐普坦组体质量和NT-proBNP的下降幅度高于标准治疗组(P<0.05)；托伐普坦组血清渗透压虽高于标准治疗组，但尚未超过参考范围上限；两组患者eGFR及LVEF治疗前后差异无统计学意义。结果说明，在传统袢利尿剂和醛固酮受体拮抗剂的基础上，加用托伐普坦能够显著增加患者尿量、减小患者体质量，因此能更好地改善心衰症状和体征，同时提高血钠浓度，对低钠血症患者尤为适用。虽然本研究中托伐普坦组患者未出现血清渗透压过高的情况，但有研究[17]证实该药可使血浆渗透压升高，对患者预后存在潜在的不良影响。因此，在托伐普坦使用时须严格检查血钠浓度及肾功能。

为了进一步探究托伐普坦对心衰患者长期预后的影响，本研究对所有纳入的患者进行为期24个月的随访，比较两组患者的平均住院时间、心衰再住院率、非致死性心梗发生率、心血管死亡率及全因死亡率。结果发现，托伐普坦组的平均住院时间和心衰再住院率均低于标准治疗组(P<0.05)，但两组患者的非致死性心梗发生率、心血管死亡率及全因死亡率差异无统计学意义。Vaduganathan等[14]发现，托伐普坦对血清渗透压的影响在出院后4～8周逐渐下降，52周内完全消失，因此托伐普坦不能改善患者的长期预后可能与短期(仅在住院期间)使用有关。研究[18-19]发现，使用托伐普坦1年以上的心衰患者再入院率可能会下降。

本研究将全因死亡率及心衰再入院率作为终点事件，发现标准治疗组在出院后6个月内发生终点事件9例，伐普坦组发生2例，这11例患者均合并肾功能不全。肾功能不全影响心衰预后。研究[20-21]指出，血肌酐在出院后半年增加>3 mg/L可能提示心衰预后不良。Uemura等[22]对合并肾功能不全的心衰患者进行半年以上的随访后发现，托伐普坦可以避免血肌酐增高，降低再入院率。最新研究[23]证实，长期服用托伐普坦[服用时间为(347±212) d]可以降低肾功能恶化风险，进而影响心衰患者的长期预后。因此，在传统利尿或醛固酮拮抗剂的基础上，应用托伐普坦对肾功能不全患者的长期治疗效果可能优于标准治疗。

为进一步研究患者发生终点事件的相关影响因素，本研究将有可能影响心衰患者预后的因素纳入多因素Cox比例回归分析，结果显示：托伐普坦能改善心衰患者的心衰再入院率与全因死亡率(P<0.05)；患者的NT-proBNP与预后有较弱的关联，其数值越高，预后越差；eGFR与预后呈现中等强度的关联，其数值越高，预后越好；尽管血清渗透压是影响预后的独立影响因子，但其关联性很弱。肾功能不全患者往往存在明显的利尿剂抵抗，是影响心衰患者预后的独立因素[24-26]。Nakamura等[27]研究发现，尽管托伐普坦利尿的同时不损伤肾功能，但其对心衰患者预后的影响与eGFR密切相关。目前关于托伐普坦与血清渗透压相关性的研究较少。尽管血清渗透压可能是托伐普坦治疗的预测因素或者靶目标[14]，但缺少大量临床研究证实。

综上所述，本研究提示，联用托伐普坦对心衰患者的短期疗效优于单用传统利尿剂(呋塞米或托拉塞米)，能缩短平均住院时间，降低心衰再住院率。托伐普坦虽然可以使血清钠升高，进而升高患者的血清渗透压，但尚未使血清渗透压超出正常范围。本研究的局限性包括：患者样本量相对较少，托伐普坦的服用时间较短，随访时间不够长，且在研究设计中未能实现托伐普坦组和标准治疗组的配对。因此，今后需开展大规模的前瞻性临床研究，探索托伐普坦对慢性失代偿期心衰患者近期及远期预后的影响，并进一步研究托伐普坦的疗效预测因素，从而优化对心衰患者的个体化管理。