基于Markov模型评价老年人认知损害合并抑郁的远期经济负担*

山西医科大学卫生统计教研室(030001)

陈裔敏 王晶莹 韩红娟 余红梅△

【提 要】 目的 将疾病病程与其费用相结合,评价随着疾病进展,认知损害合并抑郁的远期疾病经济负担的变化情况及疾病的发展结局。方法 构建认知损害合并抑郁疾病进展的Markov模型,运用模型进行队列模拟分别获得认知损害患者与认知损害合并抑郁症患者的远期累计成本和健康效果,并计算成本效果比。结果 与仅认知损害组相比,认知损害合并抑郁症组损失了0.1127个质量调整生命年,且直接医疗费用和直接非医疗费用的成本效果比分别高出了6590元/QALYs和1808元/QALYs。结论 认知损害合并抑郁症组的疾病发展结局及远期经济负担均重于仅认知损害组，提示抑郁可能加重认知损害的疾病经济负担,加快疾病进展速度。

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种起病隐匿且呈进行性发展的神经系统疾病,是老年痴呆的主要类型之一。其对老年人健康的危害仅次于心血管疾病、癌症和脑卒中。近年来有许多关于认知损害和老年抑郁症共病的流行病学、病理生理学及临床特征方面的研究,提示在认知损害和抑郁症之间存在共同的病理改变,二者常同时发生。Modrego等[1]研究发现,轻度认知损害(mild cognitive impairment,MCI)合并抑郁症患者转变为AD的风险是仅MCI患者的2倍以上。随着我国人口老龄化,老年痴呆症和老年抑郁症人口将不断扩大,患者家庭和整个社会将面对沉重的疾病经济负担。故本研究通过将疾病病程与其费用相结合,构建疾病进展的多状态Markov模型,并结合卫生经济学研究中的效果分析,探讨随着疾病的进展,认知损害合并抑郁的远期疾病经济负担的变化情况及疾病的发展结局,为更好地开展疾病的预防和控制提供依据。

对象与方法

1.对象

本研究以前期项目组筛查出的600名MCI患者为基础,于2010年11月开始每年进行2次随访[2]。随访主要采用调查问卷的方式,其中抑郁症评定采用老年抑郁症量表(geriatric depression scale,GDS)。本研究选取了太原市市区的9个社区于2010年11月、2011年5月、2011年11月、2012年5月的4次随访资料。

2.方法

(1)Markov模型基本原理

Markov链是一种随机事件序列,不依赖于过去或将来的取值,而仅与现在的取值有关。在模型中,不确定的事件被模拟为在每一个设定的时间内相互独立的Markov状态间转移。Markov模型可以根据各状态在一定时间内相互间的转移概率,结合每个状态上的资源消耗和健康结果,通过循环多次运算,估计出疾病发生发展的健康结局或费用消耗。

(2)Markov模型分析参数

①状态划分与各状态间的转移概率

本研究将 AD进程划分为三个状态:MCI状态、中重度认知损害状态和AD状态。各状态判定根据王炜[3]、张立秀[4]的研究结果,将MoCA得分19作为MCI与中重度认知损害的分界点,15作为中重度认知损害与AD的分界点。AD进程状态转化的模型结构如图1所示。

图1 AD进程状态转化的模型结构

Markov模型假定被研究者从状态A转换到状态B是依据概率随机发生的,所以必须要用概率来描述状态转移的可能性大小。将某观察单位在时点v处于状态i,在后来的时点(v+Δv)转移到状态j的可能性定义为转移概率:pij(v,v+Δv)。

pij(v,v+Δv)=p{Y(v+Δv)=j|Y(v)=i,H(v)},v,Δv>0

(1)

其中,H(v)={Y(u),0≤u

②成本值、效用值与贴现

本研究考虑患者的直接经济负担,包括直接医疗费用和直接非医疗费用两个部分。效用值是指人们对不同的健康状态的偏好程度,是生命质量的量化指标,常受年龄、教育程度、经济收入等多种因素的影响。随着时间的推移,成本也会有“打折”,故应将未来的钱换算到现在的价值。贴现计算公式为:

P=Fn/(1+r)n

(2)

其中P为当前价值,Fn为将来的价值,r为贴现率,n为现在到将来的年数。本研究查阅国内外相关文献,以每年4%的贴现率对未来的成本和疾病发展同时进行贴现。

③循环周期

整个研究过程分成若干相等的时间间隔,每个时间间隔即为一个循环周期(Markov circle)。每个状态在每个循环周期内可以转化为其他状态,也可以保持现有状态不变。由于阿尔茨海默病是慢性疾病,其结局的出现需要经过一段时间,且考虑到转移概率的影响,故本研究设置其循环周期为1年。

(3)统计分析

采用Epidata 3.0双录入建立数据库;利用R(2.14.0)软件中“msm”软件包编制相关程序计算得到模型所需转移概率;应用TreeAge Pro 2011构建Markov模型,并对所建立的Markov模型进行队列分析、Monte Carlo抽样模拟,以及敏感性分析。

结 果

1．基本情况

本研究对600名年龄≥60周岁的轻度认知损害患者已完成4次随访。根据基线抑郁症筛查情况,将其分为认知损害组和认知损害合并抑郁症组。认知损害组318人,年龄平均(69±6)岁,男女比例(男性占33%);认知损害合并抑郁症组282人,年龄平均(70±6)岁,男女比例(男性占29%)。

2．模型中主要参数估计

基于两组人群4次随访数据,利用R软件计算出一年内各状态之间的转移概率。通过采用自编经济负担问卷横断面调查，共获得168例患者的直接经济负担情况,确定成本参数。健康效用值参数参考国外公开发表的文献中的数据[5]。见表1。

表1 Markov模型主要参数估计

3．构建Markov决策树模型

根据以上状态转移概率、成本参数和健康效用值构建认知损害组与认知损害合并抑郁症组直接医疗费用、直接非医疗费用情况的Markov决策树模型,如图2所示,其中SCI表示中重度认知损害。

图2 认知损害组与认知损害合并抑郁症组Markov决策树模型

4．队列分析结果

经过20个周期的队列模拟,结果显示，4%贴现率下,认知损害组直接医疗费用、直接非医疗费用和直接费用的成本效果比分别为73639元/QALYs、14020元/QALYs和 87659元/QALYs,质量调整生命年为1.5516年;认知损害合并抑郁症组直接医疗费用、非医疗费用和直接费用的成本效果比分别为80229元/QALYs、15828元/QALYs和96057元/QALYs,质量调整生命年为1.4389年。两组质量调整生命年相差0.1127年,队列分析显示两组在10年以后基本全部进展为AD患者。由于队列分析法存在一个潜在假设:成本和效果的估算得到的是一个无偏倚的期望值,所以无法估计变异性[6]。因此,可将成本和效用值根据波动范围设定为均匀分布,结合Monte Carlo 模拟分析来估计变异性[7]。进行10000次的模拟抽样后,结果显示两组的质量调整生命年、直接医疗费用和直接非医疗费用的成本效果比的差异均有统计学意义(表2)。

表2 队列分析结果与Monte Carlo抽样模拟结果

图3 Markov模型各周期AD状态概率的变化趋势

5．一元敏感性分析结果

本研究分别对MCI和中重度认知损害的效用值以及认知损害组和认知损害合并抑郁症组各状态的直接医疗费用和直接非医疗费用进行一元敏感性分析,即仅改变某一变量而保持其他变量不变的情况下,分别对上述变量进行变化分析。效用值敏感度分析范围采用基线值同时升高或降低10%,成本的变化范围采用基线值同时升高或降低25%为敏感度分析范围。经一元敏感性分析结果显示,改变效用值与成本,研究结论基本未发生变化，见图4。

图4 认知损害组和认知损害合并抑郁症组的一元敏感性分析

讨 论

老年痴呆症和老年抑郁症是严重危害老年人生命健康的两种精神疾病,其不良转归对功能状态和经济负担的负面作用有相加效应。从长远角度来看,认知损害合并抑郁症组的直接医疗费用和直接非医疗费用的成本效果比均高于仅认知损害组,说明抑郁可能加重了认知损害的疾病经济负担。来自美国的一项研究结果显示,AD患者的功能状态和抑郁症状与医疗保健成本显著相关,伴有抑郁症的AD患者的直接医疗费用比没有抑郁症的AD患者高出了3777美元[8],这与本研究结果基本一致。疾病经济负担的影响因素有很多,其中包括疾病的严重程度及合并症。由于合并症会促进疾病的恶化,因此,抑郁作为AD常见的精神合并症会加重认知损害,进而加重疾病经济负担。此外,与AD有关的合并症除了会增加非AD疾病的治疗费用外,还会导致与AD有关的整体成本的上升[9]。

本研究还发现,10年以后两组患者均进展为AD患者,但认知损害合并抑郁症组的进展速度要略快于仅认知损害组,这可能与两种疾病存在共同的危险因素或潜在的神经退行性过程有关。在伴有抑郁症的情况下,下丘脑-垂体-肾上腺轴失调,脑源性神经营养因子水平降低,而同型半胱氨酸水平升高,导致脑部异常,可能增加对AD型神经变性的易感性[10]。最近一项研究结果表明,慢性抑郁症会导致额叶、海马体和内嗅皮质的加速萎缩,从而加速了MCI进展为AD[11]。说明抑郁可能加快了疾病的进展速度,提示持续的抑郁症状可以较好地对MCI向AD的进展过程进行预测。

以往的国内研究[12-13]一般都是单独研究AD患者当前或某一时间段的经济负担,没有结合病程探讨抑郁是否是AD潜在的危险因素,另外,也没有研究合并抑郁对患者远期经济负担和健康效果变化的影响。本研究根据是否患有抑郁将研究对象分为认知损害组和认知损害合并抑郁症组,通过构建疾病进展的多状态Markov模型模拟获得远期的累计成本和健康效果。Markov模型在卫生经济学中能进行有效的分析,其涉及参数的准确性和可及性是影响模型得到正确应用的重要因素,尤其是转移概率[14]。此外,将所要分析的疾病病程从原来的连续性转换为离散性[15],具有一定的刚性。本研究中转移概率虽然是根据大样本队列研究数据计算获得的,但不足之处在于未考虑其随时间的变化,且随访次数较少,可能会出现偏倚。而且效用值是参考国外已发表的文献综述,由于人群异质性,生命质量状况不同,可能会影响结果的估计。

综上,抑郁可能加重了认知损害的疾病经济负担,加速了疾病进展。未来研究可进一步通过扩大样本量调查,采用中介效应分析,探讨认知损害与抑郁症之间可能的中介变量。