调脂“神药”，究竟离我们有多远

梁春

高血脂、动脉粥样硬化以及其引发的心脑血管疾病，是当今影响我国人民健康最主要的慢性疾病。他汀类药物——甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，通过抑制肝脏胆固醇合成发挥调血脂作用，作为各国心脑血管疾病防治指南推荐的首选药物，可谓居功甚伟，也缔造了“他汀时代”的传奇。然而，面对现今心脑血管疾病的高发病率、高致残率和高死亡风险，在应用他汀后仍有较高的残存风险。最近一款新的强力调脂药物前蛋白转化酶枯草溶菌素（PCSK9）抑制剂引起众多关注，下面我们就其来龙去脉和未来应用前景做一简单介绍。

他汀类药物防治心脑血管疾病尚存在瓶颈

随着流行病学、遗传学以及基础临床研究的逐渐深入，发现胆固醇尤其是低密度脂蛋白胆固醇，是动脉粥样硬化（心脑血管疾病最主要的病理基础）最主要的元凶。临床研究证实，血中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降得越低，心脑血管疾病发病率也越低，甚至动脉粥样硬化的斑块也能逆转变小，如能降到刚出生时的婴儿水平（20～40毫克/分升）则更好，而目前最强效的他汀类药物也难以达到此效果。更为重要的是，他汀调脂有一致命“软肋”，即使其使用剂量翻倍，调脂获益仅增加6%，但其副作用却明显增加。更不必说部分患者对他汀类药物还存在抵抗或不耐受等情况。临床的需求也促使科学家努力寻找更强效的调脂药物，经过十几年的不懈努力，终于发现了今天我们要重点介绍的调脂神药PCSK9抑制剂。

PCSK9抑制剂的神奇之处

PCSK9是前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）的英文缩写，看上去就让人一头雾水。那我们来换另一种说法，大家就会容易理解了。在现实社会中，大家会不会发现一种现象，有的人天天大鱼大肉胡吃海喝，血脂就是不高，也不得心血管疾病；而有的人即使吃糠咽菜，血脂也降不下来，疾病还是会“找上门”。前者要感谢有个好爹妈，没错，是遗传基因起作用。2003年，科学家们就是从以上这两种有强烈反差的家族中发现了PCSK9基因。PCSK9基因功能强大，家族中有高胆固醇血症；PCSK9基因功能缺失，低密度脂蛋白胆固醇就处于低水平。进一步研究揭示其調控血浆低密度脂蛋白胆固醇水平的机制，是通过增强降解低密度脂蛋白受体（LDL-R）受体，下调肝细胞表面的低密度脂蛋白受体数量有关。聪明的科学家意识到，如果能抑制PCSK9，就可以达到降低低密度脂蛋白胆固醇的目的，因此，PCSK9基因是降胆固醇治疗的有效靶点。于是乎，针对PCSK9基因这个靶点，各路科学家大神八仙过海各显神通，有用单克隆抗体的，有用小核糖核酸（RNA）干扰的，纷纷来抑制PCSK9基因功能，临床上就出现了一系列不同名字的制剂。

PCSK9抑制剂之所以被称为调脂“神药”，是其强大的调血脂效果，远远超出目前包括他汀在内的调脂药物。临床试验表明，相比安慰剂组，PCSK9抑制剂组的低密度脂蛋白胆固醇水平降低了55%～57%，在他汀治疗基础上可使体内胆固醇水平再降50%以上，真的可以让您的血脂水平降到婴儿水平！

其次，与他汀类药物抑制胆固醇合成，减少“来路”的机理不同，PCSK9抑制剂则是增加胆固醇的“去路”，通过减少低密度脂蛋白受体的降解，稳定低密度脂蛋白受体的数量，从而加速清除体内已经合成的胆固醇。这使得二者在未来调脂治疗策略上，不但可以联合，甚至可以互补。

PCSK9抑制剂未来的应用前景

最新的FOURIER和ODYSSEY LONGTERM等随机临床试验都证实，PCSK9抑制剂在降低低密度脂蛋白胆固醇水平，同时能进一步降低主要心血管事件的发生率，且具有良好的安全性。而最近安进生物依洛尤单抗注射液（Evolovumab）在国内的进口上市申请已经审批完毕，推测该产品在国内获批上市。这类药物也因此被视为继他汀类之后降脂药物领域的最大进步，具有极其广阔临床应用前景，或许“后他汀时代”的步伐正款款向我们走来。

但我们不得不关注PCSK9抑制剂还有诸多实际问题。

1. 由于PCSK9抑制剂都属于生物制剂，其生产、运输成本高昂，将导致患者沉重的用药负担。

2. 目前上市或在研的PCSK9抑制剂均为针剂，没有口服制剂，且注射剂量偏大，很有可能影响患者对此类药物的依从性。

3. PCSK9抑制剂安全性还需进一步在真实世界里观察。

因此，从现有结果来看，我们对PCSK9抑制剂应抱积极谨慎乐观的态度，毕竟此类药物的研发为各类难治性高胆固醇血症以及他汀治疗不耐受患者的治疗提供了新的方向，并且为联合治疗开辟出一条新的途径。

（作者每周一下午有特需门诊，周二下午有专家门诊）

哪些人群的血脂异常需要治疗

1.家族性高胆固醇血症的患者

家族性高胆固醇血症是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，有家族性的特征，患者低密度脂蛋白胆固醇数值极高，可达13～31.2毫摩/升，甚至超过18.2毫摩/升，但三酰甘油正常，易罹患心血管疾病。如果您是该类人群，那么请不要犹豫，及早启动以他汀治疗为基础的调脂治疗，必要时联合依折麦布、ω-3脂肪酸或者中成药等联合治疗方案，长期坚持治疗、密切监测血脂水平是原则。

2.动脉硬化相关性心血管疾病（ASCVD）一级预防的患者

如果您的血脂异常在您的家族中是个案，那么治疗方案的选择首先要请专科医生帮助判断您是否是动脉硬化相关性心血管疾病患者或者高风险人群，再根据其具体的血脂水平和其他危险因素（如吸烟、糖尿病、体重指数等）综合评估，而不是单纯根据化验单上的箭头启动调脂治疗或者制定调脂治疗的目标值。从最新2016年中国动脉硬化相关性心血管疾病一级预防人群血脂合适水平指南看，低密度脂蛋白胆固醇理想水平在2.6毫摩/升以下，同时我们还需对动脉硬化相关性心血管疾病个体10年发病危险进行危险分层，之后再拟定血脂治疗方案。

3. 动脉硬化相关性心血管疾病二级预防的患者

对于已经明确动脉硬化相关性心血管疾病的患者，即使血脂化验单上各项指标均正常，他汀治疗都是必须的。低密度脂蛋白胆固醇理想水平在1.8毫摩/升以下或者低密度脂蛋白胆固醇下降50%。首选他汀类药物，根据疗效和耐受情况，适当调整剂量。