高原世居人群高血压最新诊疗进展

张 涛，郭文昀，陈 敏，陈永清*

（1．宁夏医科大研究生，宁夏 银川 750004；

2．中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院，甘肃 兰州 730050）

高血压病是诱发脑卒中、心力衰竭、冠心病、慢性肾病等多种疾病的发生的重要原因，也是造成全国疾病负担日益增加的主要因素。我国高血压的流行特点在不同年龄、不同地区、不同民族、不同生活习惯的人群中发病率不一样，高原地区的特殊环境导致高血压的患病人数逐年上升[1]。

1 高原地区世居人群高血压的流行特点

在关于西藏拉萨地区（海拔3680米）1264名≥20岁成年居民，其中藏族人民1244人，高血压标化患病率为33.7%[2]。在关于青海省玉树、果洛2大牧区在（平均海拔4000米以上）长期居住在高原地区25491例的成年人群中调查发现高血压患病率为38.6%[3]。在2014年选择四川省西北部及农区（以海拔3500～4000米）藏族世居人群的18岁以上共18640人的人群调查显示高血压患病率为42.2%，其中血压≥180 mmHg者占高血压患者的22.3%；血压≥200 mmHg者占高血压患者的9.9%[4]。 海拔高度和高血压患病率呈正相关，在3000米以上海拔每升高100 m，高血压患病率增高2%[5]。相对于其他平原地区和全国平均高血压的患病率而言，高原地区高血压患病人群明显增高，而且长期生活在高原地区的高血压人群合并肾损害和冠心病的风险的发生率较高[6]。

2 高原地区世居人群高血压的发病机制

2.1 氧化应激机制

随着海拔高度的增加，大气压、空气温度、空气湿度、氧气含量都不同程度的改变，低氧主要影响血压和心率的变化。气压直接决定吸入的氧分压和肺泡通气压，它的减少形成了“低压低氧”状态，藏区海拔平均在4000 m左右，当在海拔3000米的高空呼吸时，吸入空气中的O2百分比与较低的气压和较高的通气速率相结合，导致肺泡局部O2压力降低，在短时间内空气中的氧气不能进入肺泡中，使得呼吸频率和肺通气量增加、心排出量增多、红细胞质量提升和对氧气的承载能力和结合力增强，以及其他代谢修饰在微血管和细胞水平等一系列生理反应有助于保持足够的组织氧供应和供应在高海拔地区，这一过程对血压的影响取决于暴露在高原的海拔高度、年龄、时间、民族、性别的不同而变化[7]。低压低氧导致血氧饱和度（SaO2）的下降，且SaO2的下降于海拔高度呈正相关，使得血压增高和心率增快[8]。高原性高血压主要表现在舒张压增高，有文献报道高原性高血压主要与体内的氧化应激过程（氧化应激是指机体组织和血液中氧自由基产生增多和清除能力降低，导致氧自由基在体内或细胞内大量蓄积而引起的氧化损伤过程）有关[9]。在3000米以上随海拔高度的增加，SaO2降低，组织及血液氧自由基和活性氧生成增加，并可对磷脂分子、蛋白质以及核酸分子造成慢性损伤[10]。而且长期生活在高原环境下，抗氧化物酶系统的活性（如超氧物歧化酶、过氧化氢酶和维生素A）和作用下降，氧化剂和抗氧化剂调节衡，使氧化应激活动增加，异常的氧化应激机制介导的氧化还原信号传导障碍导致炎症因子（超敏C反应蛋白）、肥大细胞凋亡，血管纤维化，血管内皮功能障碍和内膜增厚，血管重塑，引起血压的升高[9]。同时生活在高海拔地区的人民由于长期缺氧刺激外周和中心化学反射器和改变钙离子通道的活性使血压增高[11]。

2.2 交感神经激活机制

高海拔地区的人群血压增加可能还取决于化学物质诱导的交感神经活动的增加。在高原地区的人民受到低氧、低气压、低温等生存环境的影响，外周化学感受器对缺氧的敏感性增加，导致交感神经活动进一步增加，血浆去甲肾上腺素分泌增加，使血管收缩，导致血压的升高[12]。但由于长期生活在高海拔的环境中，导致交感神经的敏感性下降，肾素-血管紧张素-醛固酮（RASS）系统的活性被抑制。故RASS系统在世居高海拔的藏区人群对血压影响较小。

2.3 其他机制的影响

随着海拔的增高世居的藏族人群血红蛋白增高，血液粘度增高，外周阻力增加，增加了高血压的患病风险。另外，长期的慢性缺氧，血管内皮素-1（ET-1）也有不同程度的增加，ET-1是一种强烈的缩血管因子，肾血管对ET-1特别敏感，所以ET-1增加导致了血压的升高[13]。

3 高原地区世居人群高血压的发病危险因素

长期生活在高原地区的人群的血压升高有很多的危险因素，如年龄、性别、种族、工作职位、超重或向心性肥胖、频繁饮酒、高血压家族史、糖尿病和高尿酸血症是高血压的危险因素，超重或向心性肥胖、吸烟、饮酒、高血压的家族病史是高血压前期的危险因素。在广大的高血压患病人群中只有少量的患者知道自己的病情，并且能够很好的应用抗血压药物控制。现在迫切需要对藏族人群进行高血压的筛查和制定干预方案，以改变向心性肥胖、吸烟、饮酒和不适当使用抗高血压药物等危险因素[14]。

3.1 饮酒

过量饮酒是高血压的发病的危险因素，高血压的患病率随着饮酒量增加而升高。根据国外的一项研究表明在饮用酒精按每公斤体重3 mL（含有13%乙醇）的酒后，在短时间内收缩压和舒张压水平低于饮酒前[15]。藏族人群长期生活在高原寒冷地区，为了抵御寒冷，故饮酒较多，但长期过量饮酒会使血压明显升高。饮酒和血压升高呈“J”型关系。在每天平均摄入乙醇30 g以上时，随着乙醇摄入增多血压越高，排除其他的影响血压的危险因素后，这种正相关的影响关系仍然存在。许多的研究都认为血压与饮酒的关系主要取决于乙醇的摄入量和饮用时间。PATHS是对血压变化和饮酒量的一项重要研究，该研究发现每天摄入乙醇42 g以上的人群如每天减少14 g乙醇摄入大约可使血压下降1 mmHg。在高原地区，低氧低压环境，乙醇更容易破坏了细胞膜和线粒体，消耗大量的NADPH，产生大量的活性氧，破坏了内皮细胞，抑制血管舒张物质如一氧化氮的合成。同时兴奋交感神经，增加胰岛素抵抗，使血管平滑肌细胞内钙离子增加使血管收缩[16]。

3.2 高盐高脂肪饮食

由于长期生活在高海地区，藏族高血压人群的饮食方式相对单调，主要以高盐、牛羊肉为主，较少食用优质蛋白类、新鲜蔬菜，所以藏族人群的膳食结构主要是高脂高盐饮食，而高盐饮食高脂是高血压的重要危险因素[17]。（1）高脂饮食可增加胰岛素抵抗，同时诱导氧化应激增强，损伤内皮细胞，使血压增高。（2）高盐饮食影响了细胞膜离子转运，血中和细胞内钠离子增高，细胞内渗透压增高，使水进入细胞内，血管内膜细胞水肿，管腔狭窄。同时高盐激活了交感神经，使得RASS系统的对血压的调节失衡，促进血压的增高。因此，应加强对藏区人民健康教育，注重培养良好的饮食习惯和搭建合理的膳食结构，控制食物中盐和脂肪的比例，降低高血压的发病率。

3.3 向心性肥胖

向心性肥胖亦称中心型肥胖，是以腹部（包括网膜、肠系膜和腹膜后）为中心而开始发展的一种肥胖类型。有[18]研究表明向心性肥胖对高血压密切相关，尤其是男性向心性肥胖与高血压的关联性最强。（1）这是因为内脏脂肪组织是可以分泌多种脂肪因子的内分泌调节器官[19]。不同部位的脂肪细胞合成和释放的脂肪因子不同，腹部的内脏脂肪细胞过度聚集产生生了大量的脂肪因子、炎性因子和一些肽类物质[20]，这些物质增强了胰岛素抵抗和诱导血管炎性反应。（2）内脏脂肪细胞对瘦素和胰岛素不敏感，分泌的脂联素（具有增加胰岛素敏感、抗炎的作用）较少。（3）内脏脂肪细胞可以分泌大量的血管紧张素原，对肾上腺素比较敏感，以上因素使血压增高[21]。在2016年一项对1264名藏区人民调查显示，西藏地区成年居民向心性肥胖的比例高达45.9%[2]。也有研究表明在超重或肥胖与腹型肥胖人群中，随着海拔的升高，高血压患病率下降。所以向心性肥胖是引起藏族人群高血压的重要因素。

4 高海拔性高血压的诊断与治疗

4.1 高海拔性高血压的诊断包括3个方面

（1）确定血压水平（超过140/90 mmHg）及其他心血管的危险因素明确是否为高血压；（2）判断高血压的病因，明确是否继发性高血压；（3）寻找有无靶器官损害或者合并其他临床疾患。详细的了解患者病史和对患者进行体格检查，包括的对患者进行正确的血压测量，必要时测量双上肢血压和四肢血压。血压的测量是评估血压水平、诊断血压及观察降压效果的主要手段，由于高海拔性高血压人群的血压变化特点，夜间血压明显高于白天血压，昼夜节律比较大，所以，动态血压监测或多次家庭血压监测在高海拔性高血压的诊断优于普通血压测量。

4.2 非药物治疗主要是指生活方式的干预

建立良好的生活习惯和生活方式，保持心理健康，可以有效的预防高血压的发生延缓高血压的进程，同时有利于降低血压、提高降压药物的疗效。针对藏区人民高盐高脂肪的生活习惯，应应严格控制钠盐的摄入，同时增加钾盐、钙盐的摄入，制定合理的膳食结构。控制体重，最有效的措施是脂肪的摄入和适量增加体力活动。限制饮酒量，高原性性高血压的人群大部分为男性藏族人群，建议每日摄入乙醇不超过25 g。不吸烟同时加减轻压力和焦虑，保持心态平衡。

4.3 ACE类药物和ARB类药物

ACE类药物和ARB类药物在高海拔地区的降压作用相对教小，HealCalk的研究发现健康志愿者的血压水平随着逐渐升高的海拔和收缩期和舒张期动态血压的递增、显著增加有关。同时研究表明：受试者观替米沙坦在海洋中的降血压作用海拔高度保持在3400米，但消失时达到海拔5400米。证明在高海拔地区血管紧张素受体阻滞剂在3400米时维持血压下降，但在5400米时不发生血压下降。以往的研究发现，长期暴露在高海拔地区的人外周化学感受器对缺氧的敏感性增加，导致交感神经活动和通气增强的进一步增加，交感神经激活，血浆去甲肾上腺素分泌增加[22]。然而，高海拔地区的血压升高的机制还有其他原因，也可能涉及血液粘度和内皮素-1水平（两者在高海拔地区都有增加）的因素。导致RASS系统在很高的海拔高度（5400米）其活性被抑制，因此推测，不仅血管紧张素受体拮抗剂，而且所有的RASS系统拮抗剂（ACE抑制剂，抗醛固酮药物和肾素抑制剂）在非常高的海拔下几乎没有或根本不起作用[23]。

4.3.1 β受体阻滞剂

β受体阻滞剂在高原性性高血压的治疗也发挥很好的作用，β受体阻滞剂不仅可以降压，还可以保护靶器官，降低心血管事件的发生。运用β受体阻滞剂治疗高血压主要是减慢心率、抑制交感神经的活性，降低心肌收缩力，并减弱了缺氧对心脏和通气反应的影响[24]。有研究表明在高海拔性高血压的一些抗高血压药物的功效已经在志愿者中进行测试，非选择性β-受体阻滞剂和α1受体阻断剂（卡维地洛）和β-肾上腺素能受体阻滞剂（奈必洛尔）有效降低高海拔性高血压的作用。但卡维地洛的总体降压效果和夜间降压效果更好，对夜间血压的影响可能与它的一氧化氮释放活性有关[25]。在高海拔地区，一氧化氮具有对抗全身的血管收缩的作用。在服用卡维地洛和奈必洛尔的两组中观察到的变化表明，β1阻断的程度是相似的，所以血压反应的差异可能主要是由卡维地洛的α1肾上腺素能拮抗剂所驱动的[26]。

4.3.2 钙离子通道拮抗剂

钙离子通道拮抗剂或钙拮抗剂的联合其他药物对高原性高血压有较好的疗效。它通过抑制钙进入和与电压依赖性钙通道上识别的结合位点相互作用来减少动脉的收缩。在短期研究中，通过降低总外周阻力，降低动脉压。通过降低心脏收缩力和增加冠状动脉血流量，改善心肌氧合。在长期治疗中，血压下降更为明显，患者获益更大，心脑血管并发症更少[27]。

4.3.3 利尿剂在治疗高海拔性高血压中也发挥着重要的作用

可能由于慢性高原缺氧导致继发性红细胞增多及血容量普遍增加与高海拔性高血压的发病机制密切相关，因此，利尿剂的使用能够有效的降低血容量从而达到降压作用[27]。赵兴山的一项在海拔4000米纳入了701人的研究证明藏区人民摄入钠盐较多和盐敏感较高，使用代用盐可以明显的降低血压，代用盐和小计量的利尿剂能够可以为高海拔性高血压患者低成本且有效的降压方案[28]。

4.3.4 联合降压方案

有研究表明使用联合用药的患者中A+C的治疗方案是使用最多的，一项对高海拔性高血压患者，双盲随机安慰剂组或血管紧张素受体阻断剂的固定剂量组合钙拮抗剂（替米沙坦80 mg和硝苯地平缓释片30 mg）的实验表明：在3260米海拔暴露后，长期生活在高原地区的人群在低氧环境诱导血管舒张可能对抗部分交感神经缩血管效应，但总的中性净效应使血管收缩。使用替米沙坦/硝苯地平能够增加肌肉中氧含量，使血氧在分配，氧提取量增加而对抗低氧对血压的影响从而起到降压作用[29]。这和我国高血压的推荐指南也是相符的。国内也有有报道其他联合制剂倍他乐克联合非洛地平、氢氯噻嗪治疗高原性高血压疗效显著，安全性高[30]。

5 小 结

目前高原地区的高血压患病人数逐渐增多，高海拔性高血压的发病机制可能与低氧、氧化应激、交感神经的激活等多种机制有关。但目前尚无大规模的随机对照临床实验对我国高原地区的世居的世居人群进行药物治疗的相关性研究，现在有必要进行大规模的临床实验来指导高血压的防治工作。