急性脑梗死溶栓治疗方法研究进展

李琳琳 杨清成

急性脑梗死(acute cerebral infarction,ACI)是由于血栓形成及血栓栓塞引起的脑内动脉闭塞,导致脑组织代谢紊乱、坏死而引起的一系列临床症状的综合征,是一种医学急症。未经治疗的大脑中动脉卒中进展导致每分钟损失1.9万个神经元。每延迟1 min治疗,就会损失1.8 d的健康寿命[1]。ACI具有致残率高、发病率高及复发率高的特点,给患者带来了沉重的经济负担。其治疗原则为早预防、早诊断、早治疗及早康复[2],治疗目的为挽救缺血半暗带,减少神经功能的损害。目前国际及国内普遍认为发生ACI时可选择不同的治疗方法，轻中型且不是大血管闭塞性卒中，可选择药物溶栓治疗，而大血管闭塞造成的ACI可给予机械取栓治疗，因此，本文将对ACI的治疗方法进行系统阐述。

一、治疗方法

(一)静脉溶栓治疗

ACI最主要的治疗方法是静脉溶栓[3],静脉溶栓治疗可降低39%的长期病死率[4],可显著提高患者的神经功能和日常生活能力。静脉溶栓的目的是抢救缺血的神经细胞,具有操作简单、方便、快捷、费用低等优点[5],可在短时间内完成,2018年中国急性缺血性脑卒中诊治指南[6]也明确溶栓治疗是挽救缺血性脑组织的主要治疗方法。美国国立神经疾病与卒中研究所(U.S.National Institute of Neurological Disorders and Stroke,NINDS)的rt-PA试验[7]、欧洲协作性急性卒中研究(European Cooperative Acute Stroke Study,ECASS)试验[8-10]及国家“九五”攻关尿激酶溶栓治疗[11-12]都得出静脉溶栓治疗有效,且对于发病时间不明确的患者也可获益[13]。一项荟萃分析显示3 h内溶栓获益较大[14]。静脉溶栓的弊端为易发生出血、溶栓后再梗死,且具有严格的时间窗及禁忌症,对于大血管堵塞造成的梗死效果差,血管再通率偏低等。

(二)动脉溶栓

动脉溶栓是经股动脉插管,通过血管造影(digital subtraction angiography,DSA)准确判断闭塞脑血管的部位,使溶栓药物直接作用于血栓进行治疗。动脉溶栓可清晰的判断血管内血栓的程度 、代偿及再通情况,具有较高的血管再通率和良好的安全性。动脉内应用重组尿激酶治疗急性脑血栓栓塞试验Ⅱ(prolyse in acute cerebral thrombeombolismⅡ,PROACT-Ⅱ)结果显示[15],动脉内溶栓可以明显改善神经功能。2005年Macleod等[16]的研究显示尿激酶溶栓剂在动脉内注入脑循环,有一定的临床意义。Lindsberg等[17]研究显示,动脉溶栓对基底动脉的闭塞再通率更高。但目前的动脉内溶栓治疗起的作用有限,常作为挽救性治疗,并不作为主要的治疗方法[18],且动脉溶栓操作复杂,对技术人员要求较高,操作设备昂贵,并不适用于临床。

(三)动-静脉联合溶栓

动-静脉联合溶栓是大脑中动脉或者颈动脉梗死后先用阿替普酶(alteplase,rt-PA)或者尿激酶静脉溶栓治疗,当患者的临床症状未见明显好转时再行rt-PA或尿激酶动脉溶栓。卒中急诊管理试验(emergency management of stroke,EMS)试验[19]显示动-静脉溶栓治疗具有良好可行性和再通率较高。卒中介入治疗(interventional management study I,IMS I)试验[20]显示联合溶栓具有较低的病死率。蒋长春等[21]研究方案为动脉溶栓、动静脉联合溶栓、机械取栓三组临床对照分析,共61例患者,结论为联合溶栓组治疗后心肌梗死溶栓分级(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)变化为52.9%,24 h颅内出血率为11.8%,未见病死者,同时显示联合溶栓可改善ACI患者的神经功能。联合溶栓为静脉溶栓失败的患者提供了进一步的治疗,又为血管早期开通赢得了时机,其可作为临床上的补充手段,用于无机械取栓条件的医疗机构和机械取栓治疗效果不佳的患者以及静脉溶栓效果不佳的患者。

(四)桥接治疗

桥接治疗是在进行静脉溶栓的基础上进行血管内介入治疗,对于在静脉溶栓时间窗内,静脉溶栓为首要选择。进行静脉溶栓后直接进行取栓治疗为直接桥接治疗,静脉溶栓后观察患者的神经功能变化无效后再进行取栓治疗为挽救性桥接治疗。桥接治疗的优点在于可及时运用溶栓药物进行静脉溶栓又不延误介入治疗[22]。有研究显示[23],桥接治疗病死率低、血管开通率较高、取栓次数少、预后好等优点,也有研究显示[24],桥接治疗的颅内出血率及病死率更高。德国Göttingen医学院Maie等[25]对血管内治疗前行静脉溶栓与未行桥接治疗患者的再通率及预后进行比较,结果显示,桥接患者具有更高的血管再通率,住院期间桥接组美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)评分平均下降8分且3个月后良好神经功能预后改良Rankin评分量表(modified Rankin scale,mRS)功能改善更佳。研究显示[26],静脉使用溶栓药物可减小血栓体积,软化血栓,在机械取栓前就可开通部分血流,提高机械取栓血管再通率,弊端为可增加颅内出血率、易导致血管痉挛、增加治疗费用、血栓易破等[27]。

(五)支架机械取栓

通过计算得到在边坡加固后，安全系数为Fs=1.290>1.25，破坏概率PL2为0.2%，可靠性指数为2.881(见图6)均达到规范要求。

直接机械取栓是大动脉的ACI不经过静脉溶栓而直接进行血管内介入治疗,当患者有溶栓禁忌症时采用直接取栓。机械取栓具有出血率低、血管开通率高、血管介入时间可延长等优点。第一代机械取栓装置为美国食品及药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准的Merci Retrieval和Penumbra Aspiration Systems装置,2012年美国PDA批准Solitaire和Trevo支架取栓装置用于治疗大血管闭塞性脑梗死。取栓装置的发明及应用使急性脑梗死血管内治疗取得巨大进步,五大研究也显示了机械取栓的优越性。第一个显示血管内治疗比传统内科治疗显著获益的研究为荷兰急性缺血性卒中血管内治疗多中心随机临床试验(multicenter randomized clinical trials of endovascular treatment of acute ischemic stroke in the netherlands,MR CLEAN)[28],该研究显示血管内治疗的血管再通率较高,90 d神经功能预后可获益。

有学者认为直接取栓治疗可缩短血管开通时间。张磊等[29]的研究方案为分别对桥接治疗和直接血管内治疗两组比较,共231例前循环大动脉急性梗死的患者,两组的血管有效再通率、颅内出血率、病死率及90 d的预后良好率差异均无统计学意义。这与多项血管内治疗卒中试验高效再灌注评价(highly effective reperfusion evaluated in multiple endovascular stroke trials,HERMES)研究结果相似[30],即直接取栓与桥接治疗对预后差异无统计学意义。两者之间的研究尚无高级别的循证医学证据,而关于两者的随机对照研究正在进行中,目前认为两者临床获益无差异[31]。Coutinho等[32]发现，桥接治疗组与直接取栓组在发病到股动脉穿刺的时间、再灌注率、90 d的良好功能预后、死亡率、颅内出血均无统计学差异,静脉溶栓未提供较明显的获益。临床不匹配治疗醒后卒中和晚就诊卒中患者用Trevo装置行神经介入治疗(DWI or CTP assessment with clinical mismatch in the triage of wake up and late presenting strokes undergoing neurointervention with trevo,DAWN)试验[33]显示,与单纯药物治疗相比,患者在症状出现6～24 h后进行血管内治疗也是有益的。一项荟萃分析也显示,与未接受血管内治疗的患者相比,接受血管取栓治疗的患者在90 d内功能结果有所改善[34]。

抽吸取栓为机械取栓治疗ACI的方法之一,其操作为不用将微导管及微导丝穿过血栓,利用负压将血栓抽吸出来,技术容易掌控、发生导丝穿孔及血管夹层的概率较低。Kabbasch等[35]报告，抽吸取栓安全性及有效性较高,可以作为支架取栓治疗方法的一部分,该研究共纳入30例大血管闭塞的脑梗死患者,研究显示血管再灌注率达到了90%。抽吸取栓和机械取栓两种方法,哪种更佳尚无定论,但目前支架取栓治疗为指南推荐方法。

(六)机械性血栓破碎术

机械碎栓主要是利用猪尾导管丝的切割及导管的推拉作用,以机械力破碎血栓。同时术中注入rt-PA、尿激酶等溶栓药物,然后结合导管抽吸,使血栓易溶解,减少导管并发症的发生。碎栓术的优点为溶栓药物使用量减少,颅内出血率降低。王玉等[36]的研究显示,机械碎栓联合动静脉溶栓治疗椎-基底动脉闭塞型的ACI,缩短了血管再通时间,且患者远期生活质量良好[37]。对于脑梗死患者,未在溶栓时间窗且不适合静脉溶栓的大血管闭塞患者可选择机械性的血栓破碎术,其弊端为易导致下游血管的栓塞。

二、溶栓药物治疗

(一)第一代溶栓药物

链激酶是20世纪50年代被分离加工出来的,是C组溶血性链球菌产生的一种蛋白质[38]。1995年的多中心急性卒中试验(multicentre acute stroke trial:Italy,MAST-I)试验[39]为在卒中发生后6 h内静脉注射链激酶口服阿司匹林,是唯一一个在随机试验中测试溶栓药物和抗血栓药物相互作用的试验。链激酶是最古老的溶栓剂,可将血液中纤溶酶原转变为纤溶酶,但具有易出血及易造成过敏反应,目前临床几乎不再应用。

尿激酶为第一代溶栓药物,是从人尿或肾脏组织培养液中提出的一种相对分子量为33 000～55 000的丝氨酸蛋白酶。1947年,Macfarlane等[40]报告尿中纤溶蛋白的活性。Williams[41]证明这种活性是由纤溶酶原激活剂引起的,这种激活剂后来被称为尿激酶,尿激酶可直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统和血栓本身,且没有抗原性和毒性,是现阶段疗效满意的溶栓药。我国“九五”攻关课题“ACI 6 h内的尿激酶溶栓治疗”研究分两个阶段,第一阶段:初步证实国产尿激酶具有安全性[11];第二阶段:发病6 h内的ACI患者接受100～150万IU的尿激酶剂量溶栓治疗是安全有效的[12],并写入中国急性脑卒中治疗的临床指南。目前临床上对于尿激酶的治疗剂量仍存在一定争议,没有明确的准则,因此在临床工作中应根据患者的实际情况选择合适的治疗剂量,有利于提高治疗的安全性和有效性[42]。尿激酶的溶栓力强,但是缺乏溶栓特异性,易导致出血等不良反应。但尿激酶具有价格便宜,产品易得,适合中国发展国情,是我国临床上常用的静脉溶栓药物。

(二)第二代溶栓药

第二代溶栓药以组织型纤溶酶原激活剂(Tissue plasminogen activator,t-PA)为代表,组织纤溶酶原激活剂作为单链分子分泌,由530个残基组成,分子量约为68 kDa。t-PA最早是从弓体黑色素瘤细胞培养液中提取的[43],属于丝氨酸蛋白酶家族,通过与血栓表面纤维蛋白结合,使纤溶酶原转化为纤溶酶,起到溶栓作用。t-PA的特点:无抗原性、价格昂贵、半衰期短。包括重组人组织型纤溶酶激活剂(rt-PA)、替尼普酶(Teneptidase,ap-sac)等。

rt-PA是一种含526个氨基酸的糖蛋白,可通过赖氨酸残基与纤维蛋白结合,并激活与纤维蛋白结合的Pg,使之转变为Pm,是一种具有选择性的静脉溶栓药物。阿替普酶通过了III期临床试验,并且在1996年6月通过美国食品及药物管理局批准的首选溶栓药物,也是美国注射剂协会(Parenteral Drug Association,PDA)批准的唯一用于溶栓的药物[44]。1995年美国NINDS试验显示卒中发生后3 h内通过rt-PA给药可改善神经系统预后[7],依据其2项研究结果示发病3 h内rt-PA治疗ACI可使患者获益,第1项试验共纳入301名患者,研究显示,rt-PA组24 h内可改善神经功能;第2项试验共选择了333例患者,根据3个月的各种神经功能结果评估,与对照组相比,接受rt-PA治疗的ACI患者神经系统恢复良好性为30%～50%,rt-PA组较对照组在3个月的神经功能恢复中显著提高。2013年美国心脏协会卒中协会(American Heart Association/American Stroke Association,AHA/ASA)修订了急性缺血性卒中(acute ischemic stroke,AIS)治疗指南[45],将静脉注射rt-PA的时间延长至4.5 h。rt-PA具有对血栓选择性高、作用快、代谢迅速、并发症少等优点,但是价格昂贵。静脉溶栓的严重不良反应为致命的颅内出血(intracranial hemorrhage,ICH),NINDS的研究报告显示[7],经rt-PA治疗的患者中,临床显著ICH的发生率为6%,相比之下,安慰剂对照组只有0.6%。对GUSTO-1试验结果的分析显示,胃肠道出血比ICH更常见,中、重度消化道出血发生率为1.8%,重度ICH发生率为0.7%[46]。目前,rt-PA是各国溶栓治疗ACI的一线用药。

(三)新型溶栓剂

第三代溶栓剂是应用现代分子生物学对第一代、第二代溶栓药物进行改造,包括:去氨普酶、替奈普酶及瑞替普酶。

去氨普酶是rt-PA的中间缺失突变体,由Kringle2域和蛋白酶域组成,具有更高的纤维蛋白特异性,可使半衰期延长14～18 min,是一种很有前途的酶。与rt-PA相比,去氨普酶具有许多药理优势,可以延长治疗时间窗的新药。有研究显示[47],去氨普酶没有增加颅内出血或病死率,而是增加了再灌注的速度,且具有良好的临床结局,是非常有前途的药物,值得进一步研究,优点为:纤溶作用强、半衰期长、出血风险小等。

替奈普酶是一种527氨基酸修饰的人组织纤溶酶原激活剂,在中国仓鼠卵巢细胞系中产生[48]。替奈普酶含有3个氨基酸取代物,与alteplase的结构不同,是rt-PA的多点变异体,半衰期更长,纤维蛋白结合率明显增高,可采用单次静脉给药,操作方便,对形成比较久的血栓溶解能力更强,血管开通更快。2018美国卒中协会指南[49]建议:在治疗轻型卒中时可进行静脉滴注TNK-tPA(0.4 mg/kg),其安全性及有效性与rt-PA相似,并不优于rt-PA,替奈普酶可用于轻度神经功能缺损、不伴颅内大血管闭塞的ACI患者。Haley[50]等研究显示,静脉静推0.4 mg/kg替奈普酶在治疗ACI的患者是安全有效的。Ramakrishnan等[51]发表了关于静脉滴注TNK-tPA疗效和安全性的研究,在ACI的3 h内使用,比较了TNK-tPA的0.1 mg/kg和0.2 mg/kg在符合条件的ACI患者中的有效性和安全性;研究的次要终点为神经系统改善,采用NIHSS评分、改良Rankin评分(mRS)和Barthel指数(BI)分别在第7,30和90天进行评估,得出在症状出现后3 h内静脉注射TNK-tPA 是有效的[52]。但有学者反对，认为TNK-tPA尚未被印度以外的任何监管机构批准用于治疗ACI患者[53]。因其缺乏足够的样本量及研究方法不严谨等问题,尚没有一项研究最终解决了TNK-tPA是否优于rt-PA的问题[54]。目前缺乏大量的TNK-tPA静脉溶栓研究,因此有五项临床试验[55]正在评估TNK-tPA在ACI患者中两种不同剂量(0.25 mg/kg IV bolus和0.4 mg/kg IV bolus)的疗效和安全性,期待结果的发布。

三、展望

ACI是致使人类残疾多年的主要疾病之一,及时开通被堵塞的血管,恢复脑组织的血流是我们一直追求的。随着新技术新设备的不断发展,ACI患者的病死率及致残率较以前明显下降,从静脉溶栓发展到现在的桥接治疗及取栓治疗,从第一代的静脉溶栓药发展到现在国际社会普遍在用的rt-PA药物,再到经过生物改良的第三代溶栓药。随着技术的不断改进,药物不断的改良,静脉溶栓及机械取栓的时间窗将延长,开通闭塞的血管时间将缩短,ACI的出血率及病死率将会降低。