孤独谱系障碍患者事件相关电位研究进展

金静 陶明⋆ 何凯莉

孤独谱系障碍（ASD）是一种以社会交往障碍为主要特征的神经发育性障碍，常伴有重复行为及兴趣减低，其主要包括孤独症和Asperger综合征。近几年来，ASD发病率有所上升，最新研究估计ASD发病率高达1/59［1］，这可能与放宽的诊断标准和对疾病的重视程度升高有关。ASD的早期筛查和早期干预与ASD预后直接相关。然而早期发现ASD较困难，原因在于患儿在幼年早期仅表现出某些技能（如目光接触，指认）的缺失而不是易于辨认的特征（如重复行为）。因此，利用一些辅助技术进行ASD的早期诊断尤为重要。如今，随着神经电生理学的发展，事件相关电位（ERP）已广泛应用于各种精神疾病的研究，利用电生理技术可以对患者进行神经生物学研究，亦可对辅助诊断、鉴别诊断及治疗效果进行评定。本文从孤独症的事件相关电位方面进行研究，以期对孤独症患者的筛查、早期识别与诊断、发病机制等方面提供客观指标及理论依据。

1 P300

P300于刺激后300～500ms左右引出，其在相关认知过程中的确切含义，存在不同的理论假说。首先，刺激评估假设指出，P300的潜伏期反映了刺激评估过程所需的时间，并且与响应过程所需的时间无关［2］。然而，这个理论在最近的一次评论中被驳斥，一个更令众多学者的假说是“场合修正模式”理论［3］，即脑内存储的旧的信息因新刺激的出现而重新加工和更新，这从信息加工角度解释了P300的形成，反映大脑对信息的初步认知加工过程。P3a是P300电位中的一种早期亚组成分，潜伏期短（220～280 ms），反映了从刺激出现至大脑开始意识到刺激信号从而达到觉醒状态所需的时间。与之相对，另一亚组成分P3b的潜伏期稍长（310～380 ms），与工作记忆的编码加工和信息检索过程中的记忆容量密切相关［4］。

1.1 视觉通道P300 研究表明，ASD儿童的表情面孔工作记忆能力与正常发育儿童存在差异。许才娟等［5］从中国面孔表情图片系统中选取3 种表情面孔图像（“高兴”、“害怕”、“中性”）各60张作为测试资料，利用ERP系统对16例6～12岁ASD儿童与14例年龄匹配的正常儿童进行研究，记录两组在完成以上3种表情面孔延迟样本匹配任务时的P300。结果发现两组均表现出中性面孔的P3b成分潜伏期比高兴、害怕面孔的潜伏期长，提示对中性面孔的工作记忆认知速率较低，且ASD儿童的P3b波幅数值小于对照组，但差异无统计学意义。由于P3b波幅值是信息加工容量的指标，以上结果可能源于其加工速度不足［6］。不论采取何种方式刺激，大部分面孔识别的ERP研究均认为情绪面孔比中性面孔能更快地吸引个体的注意，从而使个体对这些情绪信息进行优先选择和加工［7］。同时，该研究还发现ASD组在左侧顶叶区P3b波幅值显著高于右侧顶叶区，通过这种左侧优势推测ASD对表情面孔信息的认知加工可能更多地涉及左侧相关神经通路。

Nowicka等［8］通过检测15例经孤独症诊断观察量表–ADOS（模块4）和孤独症诊断访谈量表（修订版）（ADI-R）联合诊断的孤独症患者与15名正常人针对不同名字（自己，熟人，名人和陌生人）时ERP的变化，发现ASD组对于出现自己名字和熟人名字的视觉刺激时均出现增强的P300波，而对照组仅在看到自己的名字时出现P300波幅增大，由于P300作为持续注意和认知资源分配的一个指标，提示ASD对于自己的名字也存在注意朝向障碍以及自我偏好效应的缺失。同类研究发现孤独症组面对面孔信息时出现类似结果［9］。也有研究发现ASD儿童面对新颖刺激时的P300振幅较正常儿童要小，然而在某些任务中两组表现并无差别，提示ASD患儿可能依赖其他代偿机制或加工策略完成任务［10］。

1.2 听觉通道P300 孤独症患儿的视觉P300异常不如听觉P300明显，提示其视觉信息的处理归类过程有受损。因听觉刺激产生的P300波形稳定易于辨认，不受视力因素影响，目前被广泛应用。多数研究结果表明孤独症患者面对新颖刺激出现P300波幅降低［11］。

Ceponiene等［12］通过对一组经DSM-Ⅳ诊断的9名ASD儿童及10名同龄正常对照儿童在呈现单音、复合音和元音刺激下进行ERP测试，发现患儿组对元音变异的P3a波有缺失，提示其听觉正常时，对语音改变的朝向注意却是缺陷的，而后者恰是语言交流的重要环节之一。采取听觉刺激Oddball范式对两组不同IQ分的ASD患儿进行研究，发现对比于高IQ组，低IQ组患儿P3a潜伏期更长，P3b波幅更小，推测其认知能力的缺损与注意前察觉、注意相关的差异刺激加工有密切关系［13］。

近期有学者发表了一项关于ASD患者P300波幅及潜伏期变化的meta分析。其中纳入了32 项研究共407例ASD患者和457例正常人，结果显示在15项关于P3b波幅改变的研究中有13项研究ASD组出现波幅的减小并且差异有统计学意义，而P3b波幅，P3a潜伏期及波幅与对照组无明显差异［14］。推测这一结果可能与更少的背部和腹部网状结构参与到相关信息的处理中有关。这与神经电生理方面认为ASD患者存在认知、注意和工作记忆方面缺陷的结论相一致。

2 失匹配负波（MMN）

MMN于刺激后150～250ms时出现，是一系列重复的、性质相同的“标准刺激” 中具有任何可辨别差异的“偏差刺激”诱发的脑电反应［15］。其诱发不需要患者的主观注意，与大脑皮层对以听觉为主的感官信息的早期预处理活动有关，反映了初级听觉皮层和邻近颞上回皮质的激活过程。当前较为公认的结论是刺激偏差程度越大，MMN潜伏期越短，波形越大［16］。

2.1 音调改变时MMN的变化 目前主要通过音调改变这一刺激测得ASD患儿的听觉辨别能力。Gomot等［17］发现在纯音刺激下相比于正常组，ASD组患儿对于音调的改变出现MMN潜伏期缩短，波幅增大。缩短的潜伏期与对环境改变的耐受力降低相关，这与先前一些研究个体听力识别行为的研究相一致，也与对声音敏感和对周遭环境的改变敏感这一特征相一致［18］。同时，对于言语理解，孤独症个体对音调这种表面层次的信息具有加工偏向，过多的对其投入注意资源而忽视感知，导致无法理解内在含义。然而也有学者研究中发现了ASD患儿可出现大致正常的MMN波，或更低的MMN波峰和（或）更长的MMN潜伏期［19］。Asperger综合征儿童出现更高的MMN波峰和更短的MMN潜伏期，然而Asperger成人却相反，出现更低的MMN波峰和更长的MMN潜伏期［20］。Lepistö 等［25］研究发现无论言语还是非言语刺激，音调改变时孤独症组顶区的MMN振幅比对照组大，非言语间期改变时孤独症组MMN振幅比对照组小。

2.2 元音辅音音节改变时MMN的变化 Kuhl等［22］发现辅音音节变化时ASD儿童出现MMN波幅减小，提示辨别辅音能力存在缺陷。Kemner等［23］发现高功能孤独症患儿与正常组在辨别元音变化时MMN波幅无差异。由于对于元音的鉴别基于谱系差异，也可以用敏感的音调感知能力来解释。然而最近脑磁图（MEG）研究却与其相反，发现孤独症儿童对元音的自动知觉检测与正常儿童相比更为延迟［24］。

2.3 言语非言语刺激时MMN的改变 Kuhl等［22］通过对ASD儿童和与之年龄、IQ匹配的对照组进行研究发现，ASD儿童对于非言语刺激时MMN保留，而对于言语刺激出现MMN减少。大多数ASD儿童更喜欢听非言语性质的声音，并且这种声音刺激时其MMN波反应是正常的，而在言语声音刺激时MMN波消失；但对言语刺激表现偏爱的个别ASD儿童也会显示出较完整的MMN波。

2.4 带有感情色彩言语刺激时MMN的变化 ASD儿童难以辨别带有感情色彩的言语刺激，也难以区分声音的改变。有学者通过比较20例ASD患儿与20例正常儿童面对感情色彩言语时的反应，发现病例组无法辨别高兴和生气的音节。在生气音节刺激时，弱的MMN伴随着孤独症严重的特质，如此认为此时MMN波幅可用于临床ASD 的诊断。因此，应用简单的神经生物学方法预测婴幼儿是否有发展ASD的风险将是一个关键性的重大突破。对于蔑视刺激，孤独症组表现出MMN波幅的降低，而对于悲伤或命令性的言语刺激无。这与先前研究结果一致，轻蔑的偏差可能是最难区分的中性刺激。提示孤独症患者识别处理情绪信息改变能力的缺失。相比于命令、失望和轻蔑的言语，Asperger综合征患者对于中性音节表现出MMN的减少，然而Asperger综合征男童针对温柔的命令性言语刺激却显示相反的结果。

相关性研究也发现正常儿童随着年龄的增长，听觉MMN振幅有所增加，而自闭症儿童无该趋势［25］。同时，正常人存在右侧优势，即无论左耳刺激还是右耳刺激，右侧记录的MMN波幅均大于左侧，但ASD儿童右侧优势缺失。相比于正常组，高功能ASD儿童在大脑额区无论对于有意义或无意义的言语刺激都出现MMN波幅的降低，在中央顶区出现对于词语激活的显著减少。因此认为ASD存在功能联系上的改变，尤其是在额叶皮质和连接额叶与其他区域的回路上有改变。在不同频率、强度、持续时间的偏差刺激诱发实验中，发现ASD组的MMN波幅较正常对照组明显下降，提示前注意认知能力受到损害。由于不能较好的认知加工不同属性的声音，根据注意的“闸门机制”，推测ASD患者大脑的信息未被正确的过滤选择，相反过度关注无关信息，导致对认知任务可利用的心理资源不足，继而影响下一步认知过程。当然，ASD患者MMN的异常改变与不愿接受环境改变的行为密切相关，尽管在其他发育障碍疾病中（如难语症，早产儿）中也可见到MMN的异常，而潜伏期缩短却是ASD独有的，这也增加了MMN作为一种可能性指标的效度。

3 P50

感觉门控（sensory gating）是指大脑对感觉刺激反应的调节能力，其功能的缺损可能是ASD重要的发病机制。P50是一种中潜伏期事件相关反应，于刺激后大约50ms出现，可反映听觉门控功能。作为欧美国家近年研究重点，P50在ASD的诊治中有重要提示意义。Ponton等［26］提出在童年期可观察到感觉门控成分，更有学者在1～4个月的婴儿中找到了感觉门控功能［27］。

3.1 P50异常的研究 对于ASD P50抑制功能的研究较少。2002年Kemner才首次对ASD患儿的感觉门控P50 进行研究。对于ASD患儿，条件-测试刺激模式前后不存在关联，两个声音刺激独立存在，故反应的程度（即波幅）是一样的。近年来多数研究认为孤独症儿童P50指标主要改变有条件刺激波S1-P50波幅降低，潜伏期延长，测试刺激S2-P50波幅增高，两组波幅S1-S2 的差值降低及P50抑制显著减弱［28］。这验证了一直以来提出的孤独症患儿存在感觉输入滤过的问题，推测ASD患儿无法根据前后联系处理信息、认知方面存在局部偏好而非整体的信息处理。Källstrand等［29］通过对12例非智力发育迟滞的ASD儿童和11例正常儿童进行对照检测P50在Cz点的差异，结果并未观察到ASD儿童P50存在异常。然而也有研究发现ASD组感觉门控P50 的潜伏期较正常组短［30］。

3.2 P50抑制作用与年龄的相关性 多数研究发现ASD成人感觉门控P50抑制功能仍存在缺陷，并未发现其潜伏期随着年龄的改变而改变。而Orekhova（2008）在年龄小（3～8岁）且伴发精神发育迟滞的ASD儿童中发现P50抑制作用减少，但随着年龄的增长有所改善，并且观察到P50加工速度在5岁时已达到了成熟。由于研究ASD儿童 P50抑制功能研究较少并且纳入的研究对象人数较少，因而难以对ASD儿童P50抑制功能有定论。

4 结语

综上所述，在多数研究中，ASD患者的事件相关电位成分与正常对照组有差异。由于神经心理学认为其功能障碍在大脑存在特异的神经环路及代偿机制，事件相关电位的异常说明相比行为学测量指标，其对反应大脑皮层感觉加工及高级认知功能的异常更加敏感。相信事件相关电位技术对孤独症患者的筛查、诊断会有较大的帮助。