从细胞外微环境探讨MEBT/MEBO对慢性难愈合创面的修复作用

陈端凯 单云龙 唐乾利

创面修复一直是临床医学与基础医学研究的热点及难点,且随着社会的不断发展,创面修复的目标已从促进创面一期愈合逐渐演变为促进创面无瘢痕愈合,对医疗技术的要求也不断提高。部分研究发现,皮肤再生医疗技术 （moist exposed burn therapy/moist exposed burn ointment,MEBT/MEBO）在慢性难愈合创面的治疗中不仅未破坏创面原本的修复程序,反而加快了修复进程、提高了修复质量[1],基本符合无瘢痕愈合的要求,但具体作用机制尚不明确。而有学者发现,细胞外微环境中存在的细胞角蛋白 （cytokeratin,CK）、细胞外基质（extracellular matrik,ECM）对创面修复具有一定的促进作用。为此,笔者于本研究中从细胞生物学层面探讨了调节细胞外微环境是MEBT/MEBO修复慢性难愈合创面部分作用机制的可能性,以期为MEBT/MEBO的临床应用及研究提供理论依据。

1 慢性难愈合创面概述

慢性难愈合创面是指治疗1个月未愈也无明显愈合倾向的创面[1],常见于创伤导致的长期卧床患者及糖尿病等慢性疾病患者,发病机制复杂,治疗难度较大[2-3],而修复机制尚不明确[4]。蔡景英等的研究显示,慢性难愈合创面患者的住院时间比普通创面患者的住院时间多 （15.0±7.0）d[5],不仅增加了患者的痛苦及治疗费用,而且临床处理难度也极大。目前,临床上治疗慢性难愈合创面的方法主要有敷料外敷、皮瓣及膜片移植、细胞生长因子外用、MEBT/MEBO等[6-8],其中MEBT/MEBO虽取得了良好的临床疗效,但具体作用机制却尚不完全明确。

2 细胞外微环境概述

细胞外微环境对细胞的生存与更新尤为重要[9],主要由胶原蛋白、非胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖与氨基聚糖等细胞外基质组成。近年来,随着医学技术的不断发展,越来越多的研究者从细胞生物学水平入手对细胞外微环境与慢性难愈合创面的关系进行研究,并发现细胞外微环境的变化对创面的修复具有正向调节作用[10-12]。

2.1 细胞角蛋白对创面修复的意义

细胞角蛋白是细胞外微环境的主要组成部分,主要存在于上皮角质细胞中。Moll R等的研究发现,细胞角蛋白有20多种,可分为酸性细胞角蛋白 （CK9～CK20）与碱性细胞角蛋白 （CK1～CK8）两大类[13-15]。研究显示,存在于皮肤基底层的表皮干细胞具有多向分化潜能[16-20]；间充质干细胞在一定条件下可向细胞角蛋白转化[21-24],且部分转化的细胞角蛋白与创面修复密切相关[25-27]。

细胞角蛋白主要通过细胞的增殖分化及有丝分裂促进创面的修复进程[28],不仅能够保护组织完整性[29-30],还可调控细胞核的形态及其部分生理功能[31]。慢性难愈合创面常由多种复杂的生理病理因素及疾病阻断正常创面的修复过程所致,而研究证实细胞角蛋白可促进创面的愈合,为临床治疗慢性难愈合创面提供了新的策略[32]。

2.2 细胞外基质对创面修复的意义

细胞外基质的主要成分包括层粘连蛋白（laminin,LN）和Ⅳ型胶原等,是存在于细胞表面及细胞与细胞之间的大分子物质,由多种复杂的网架结构物质构成[33-34]。研究显示,细胞外基质可参与表皮干细胞增殖、分化的调控[35],进一步促进基底层表皮干细胞不断更新,以修复表层皮肤的损伤[36-37]。

LN作为细胞外基质中的重要糖蛋白,可刺激细胞的增殖、分化[38]；同时,其可与整合蛋白α3β1结合,促进细胞的迁移[39]；并可与整合蛋白α6β4结合,促进上皮细胞的黏附,进而促进创面修复[40]。而Ⅳ型胶原除具有特殊的网状结构,为细胞黏附提供支架外,还可与LN结合后共同与上皮细胞结合而促进细胞的增殖、分化,加快创面修复[41]。

可见,细胞外基质对推动创面修复的表皮干细胞的增殖、分化具有积极作用。因此,通过提高细胞外基质中LN和Ⅳ型胶原的表达水平促进创面的修复进程,可成为临床治疗慢性难愈合创面新的思路与途径。

3 MEBT/MEBO的作用机制

MEBT/MEBO由湿润环境的创造与组织再生过程的促进两方面组成,目的在于为创面创造生理性湿润环境的同时,为创面的再生修复提供充足的营养物质,以促进上皮细胞的增殖、分化[42]。唐乾利等的研究发现,MEBT/MEBO能够通过提高肉芽组织中 p-ERK1、 p-c-myc[43]、 EGFR[44]、 VEGFR-2[45]及p38蛋白激酶[46]等的表达水平加快创面的愈合速度,且能够通过调节bFGF mRNA、VEGF mRNA等生长因子的表达水平创造有利于细胞生长的环境,进而促进细胞的增殖、分化[47]。笔者根据上述理论以及部分实验研究与临床应用结果猜想,MEBT/MEBO可能能够通过控制细胞外基质及细胞角蛋白等改善细胞外微环境,从而调控细胞的分化方向,加快创面修复。

4 展望

慢性难愈合创面的治疗是临床治疗的难点之一。MEBT/MEBO自创立以来,在慢性难愈合创面的治疗中取得了较为显著的临床疗效。且近年来,唐乾利等通过大量科学假设及实验研究证明了MEBT/MEBO的部分作用机制,如通过调节多种信号通路的转导及信号因子的表达,实现加快慢性难愈合创面修复的目的。近期,笔者通过查阅相关资料发现,细胞角蛋白、细胞外基质等细胞外微环境的改变与创面修复相关,由此推测,MEBT/MEBO可能对细胞外微环境中的细胞角蛋白及细胞外基质有调节作用,借此干预细胞的有丝分裂及分化方向,从而达到加快创面修复的目的,有待深入研究探讨,以为慢性难愈合创面的临床治疗提供更可靠的理论依据。