儿童肺炎链球菌性疾病及其诊治和预防

华春珍

(1.浙江大学医学院附属儿童医院 感染病科，浙江 杭州 310003；2.国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，浙江 杭州 310003)

肺炎链球菌是儿科非常常见的社区获得性感染的病原，该菌引起的疾病习惯称之为肺炎链球菌性疾病(pneumococcal disease，PD)，临床以急性肺炎、中耳炎、鼻窦炎最为常见，重者还可引起败血症和化脓性性脑膜炎，严重威胁儿童健康[1-3]。本文通过阐述肺炎链球菌感染的疾病类型、菌株耐药性和血清型别等特点，提出PD的病原诊断及其治疗策略，为临床医学和预防医学医师对PD的经验诊治和免疫预防提供科学参考。

1 病原学

肺炎链球菌为革兰阳性球菌，兼性厌氧，体外培养对营养要求高，属苛养菌。该菌以人类为重要自然宿主，可长期定植于人体鼻咽部成为正常菌群的一部分，当菌株优势生长移位时导致自体感染，也可通过呼吸道飞沫传播引起接触者感染。肺炎链球菌共有90多种血清型，引起我国儿童感染的血清型以19F、19A、23F、14、6A和 6B等型别多见[4-5]，这些型别也是当前有疫苗可预防的主流血清型。

2 PD主要类型及临床特点

全球5岁以下儿童PD负担沉重，我国则是PD负担最重的10个国家之一，侵袭性PD发病率较高，其中化脓性脑膜炎多发生于1岁以下儿童，病死率高，后遗症多。PD可分为非侵袭性和侵袭性两大类。非侵袭性PD指与外界相通部位的感染，包括中耳炎、鼻窦炎和非菌血症性肺炎；侵袭性PD指从正常无菌部位分离到肺炎链球菌的感染性疾病，常见的有菌血症性肺炎、败血症和化脓性脑膜炎。

2.1 非侵袭性PD

2.1.1 急性中耳炎 6～24月龄最常见，常有耳痛、耳道流脓,可伴发热，鼓膜充血隆起，伴中耳积液。重症可有听力损失、鼓膜穿孔；累及邻近结构可致乳突炎、脑膜炎等疾病。中耳炎发生在1岁以下者复发率较高。

2.1.2 鼻窦炎 一个或多个鼻窦炎症，常继发于病毒感染之后，出现持续流脓涕，症状反复发作，可有中毒貌、高热、头痛表现。

2.1.3 非菌血症性肺炎 婴幼儿多见，常有发热、咳嗽、气促表现，肺部可闻及湿哕音，可伴有精神差、呕吐、腹痛等症状。胸片可见斑点状渗出影、 肺叶实变影，可有胸膜炎、肺脓肿。厚荚膜的菌株还可引起肺组织坏死。

2.2 侵袭性PD

2.2.1 菌血症或败血症 常由非侵袭性PD发展而来，也可因细菌入侵直接发生感染。有发热、全身感染中毒症状，部分可有原发感染灶。小婴儿表现不典型，可为少吃少哭少动，易伴发脑膜炎、脓胸、深部脓肿。早产、低出生体重、免疫抑制和近期呼吸道病毒感染是本病的高危因素，1岁以下婴儿病死率较高。

2.2.2 化脓性脑膜炎 3月龄至1岁婴儿多见，由血流感染播散或者临近组织感染蔓延而来，病原菌血清型以19A常见[4，6-7]。多有发热和典型脑膜炎的症状和体征。新生儿和3月龄以下的小婴儿表现不典型，脑膜刺激征可不明显。脑脊液多有典型化脑的表现，但极少数患儿脑脊液细胞数可以正常。硬膜下积液、脑积水、脑室管膜炎、智力低下、各种颅神经损害是本病常见的并发症。本病病死率较高，25%～50%的存活者可出现神经系统后遗症[2,6,8]。

3 肺炎链球菌感染的病原学诊断和药敏试验

3.1 病原学诊断 病原检测标本应在抗菌药物使用前采集，取样后及时常温送检。(1)涂片镜检: 多用于脑脊液检查。标本离心后取沉淀，涂片和革兰染色，显微镜下见矛尖状成对排列的革兰阳性球菌有助诊断。肺炎链球菌在液体培养基中培养时间过长或在脓液标本中被吞噬细胞吞噬后涂片染色可呈革兰阴性表现，应予注意。(2)细菌培养：无菌来源的标本培养到肺炎链球菌支持侵袭性PD诊断，对这些侵袭性菌株，建议需进行血清分型[6]。非无菌部位来源的标本培养结果肺炎链球菌呈优势生长对该菌感染的诊断有参考价值。肺泡灌洗液培养阳性意义大于痰液培养，肺穿刺液和胸腔积液培养阳性有确诊价值。(3)抗原检测：主要是检测脑脊液、胸水、尿液等标本中的肺炎链球菌可溶性抗原，敏感度和特异度较高，操作简便，可早期快速明确诊断[9-10]。(4)核酸检测：也是快速病原诊断的有效手段，可检测肺炎链球菌16S rDNA[11]。目前国际上有脑脊液多病原检测的Panel，检测的病原包含肺炎链球菌，敏感性和特异性均较高[12]。

3.2 药敏试验 解读肺炎链球菌药敏结果时应区分脑膜炎株和非脑膜炎株，两者药敏折点值不同。我国肺炎链球菌非脑膜炎株对青霉素、头孢曲松敏感率较高，对万古霉素及利奈唑胺均敏感，但对大环内酯类耐药率超过90%[6,13]。侵袭性菌株中19A血清型的耐药率较高。目前细菌自动鉴定系统对肺炎链球菌的药敏折点值无法区分最低抑菌浓度≥2 mg/L的非脑膜炎株的药敏结果，需加做青霉素的最低抑菌浓度检测。

4 PD的抗感染治疗

应根据感染的部位、严重程度、细菌药敏结果、抗菌药物药代动力学和(或) 药效动力学 (PK/PD) 及组织通透性选择抗菌药物种类、剂量及给药方法。

急性中耳炎和鼻窦炎：2岁以上无耳漏的轻症患者可观察，有耳漏或2岁以内的患儿可选择阿莫西林口服，头孢地尼口服或头孢曲松静滴可作为备选用药。

肺炎: 轻症肺炎可门诊口服阿莫西林、头孢呋辛、头孢地尼等抗菌药物。重症患儿应住院治疗，可根据药敏结果选择阿莫西林、头孢呋辛、头孢曲松或头孢噻肟静脉滴注；极重症患儿在头孢曲松或头孢噻肟静脉滴注的基础上，可酌情考虑联合应用万古霉素或利奈唑胺，疗程一般7～10 d。

败血症: 静脉应用抗菌药物。青霉素敏感者可选择青霉素25～40万U/ (kg·d)，每4～6小时一次，或头孢曲松50～80 mg/(kg·d)，每日一次，或头孢噻肟75～225 mg/(kg·d)，每8小时一次[6]。β内酰胺类过敏者可选择万古霉素40～45 mg/(kg·d)，每6～8小时一次，或利奈唑胺30 mg/(kg·d)，每8小时一次，总疗程7～10 d[6]。

化脓性脑膜炎：青霉素敏感株引起者青霉素25～40万U/(kg·d)，每4～6小时一次，或头孢曲松100 mg/(kg·d)，每12小时一次；青霉素不敏感、头孢曲松敏感者可选择头孢曲松100 mg/(kg·d)，每12小时一次；或头孢噻肟225～300 mg/(kg·d)，每8小时一次；头孢曲松不敏感者可选择万古霉素60 mg/(kg·d)，每6小时一次，可联合头孢曲松[6,14]。抗菌药物疗程一般为10～14 d，停药指征为脑膜炎症状消失、退热1周以上，病原学检查阴性，外周血和脑脊液检查基本正常[6,14]。因药敏折点值的问题，有些脑膜炎株体外报告头孢曲松不敏感，但化脑剂量依旧可获得理想的治疗效果。

5 PD的预防

WHO认为，PD是需优先使用疫苗预防的感染性疾病之一。婴幼儿中推荐接种肺炎链球菌多糖蛋白结合疫苗PCV13[7]，覆盖1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F共13个血清型，接种对象为6周龄～15月龄婴幼儿，于2、4、6月龄完成基础免疫3剂，12～15月龄加强免疫1剂。基础免疫最早可在6周龄接种，之后各剂间隔4～8周[6-7]。肺炎链球菌多糖疫苗PPV23覆盖的血清型虽多，但在2岁以下婴幼儿体内难以产生有效的保护性抗体，无法诱导免疫记忆，仅用于2岁以上易感染人群。由于肺炎链球菌血清型别众多，随着现行荚膜多糖-蛋白结合疫苗的广泛接种，肺炎链球菌通过荚膜转换而产生免疫逃逸将会是必然的结果，因此，研究覆盖范围更广的肺炎链球菌疫苗是未来PD疾病预防的重要方向[15]。