三种新型降糖药物的肾脏保护作用及安全性研究进展

陈霞，刘雅

(1遵义医科大学，贵州遵义563003；2遵义医科大学附属成都市第二人民医院)

糖尿病肾病(DKD)是糖尿病微血管病变的主要并发症之一，以肾小球滤过率(eGFR)进行性下降和(或)持续性蛋白尿为主要表现。在我国有10%～40%的糖尿病患者合并DKD[1,2]。DKD一旦进入到大量蛋白尿阶段，发展至终末期肾病(ESRD)的速度明显快于其他肾脏病[3,4]。与非DKD的糖尿病患者相比，合并DKD者死亡风险明显升高，且大多死于心血管事件[5]。目前主要是通过控制血糖、血压及生活方式管理来预防DKD的发生。早期DKD治疗除了危险因素控制，还应用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI/ARB)阻滞剂。虽然循证医学证明ACEI/ARB阻滞剂能延缓慢性肾脏病(CKD)的进展，甚至减少ESRD的发生，但主要是在糖尿病合并高血压且伴大量蛋白尿或eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)的患者中获益明显，对于其他人群获益证据不充分，甚至可能增加心血管风险[6]。目前并没有足够的证据表明或反驳某些传统降糖药物有肾脏保护作用[7]。与传统药物相比，胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂、二肽基肽酶4(DPP4)抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂三类新型降糖药物不仅有明确的降糖效果，还有较好的心血管安全性，除此之外，它们还有独立于血糖调节之外的肾脏保护作用[8]。虽然许多研究显示该三类新型降糖药物都可改善蛋白尿或eGFR，但对于延缓ESRD及降低病死率是否有效，还需要进行更多大样本、多中心、高质量的研究。现就GLP-1受体激动剂、DPP4抑制剂、SGLT2抑制剂的肾脏保护作用及安全性相关研究作一综述。

1 GLP-1受体激动剂的肾脏保护作用及安全性

1.1 GLP-1受体激动剂的肾脏保护作用 GLP-1受体激动剂与内源性GLP-1具有同源性，属于肠源性胰岛素类似物，同时还能抵抗体内源性二肽基肽酶Ⅳ灭活，通过增加体内GLP-1的浓度及延长作用时间而发挥作用，目前主要有利拉鲁肽、艾塞那肽、利司那肽、度拉鲁肽、阿必鲁肽、索马鲁肽等药物。GLP-1在刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的同时，还能抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素。有文献报道GLP-1不仅可以降糖，还可直接作用于肾脏而发挥肾脏保护功能，但具体机制并不十分清楚。有研究表明GLP-1既可抑制近端肾小管钠离子重吸收、影响肾脏血流动力学改变从而减轻肾小球高滤状态、降低尿蛋白;也能通过减轻水钠潴留而达到降压的作用;还可以激活GLP-1受体从而抑制血管紧张素Ⅱ在近端肾小管的激活、发挥抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)作用。除此之外，GLP-1还被认为可能有抗炎、抗氧化、缓解肾小管间质增生和肾小球硬化、抑制肾小管细胞凋亡等潜在作用[9,10]。

虽然近年来大量临床研究表明GLP-1受体激动剂能改善肾脏不同指标，延缓DKD的进展，但肾脏的主要获益是因为蛋白尿明显减少。在中度肾功能不全或大量蛋白尿患者中，利拉鲁肽还有轻微的延缓eGFR下降的作用。有研究通过2年随访发现，索马鲁肽使肾脏复合结局的风险[大量蛋白尿、肌酐倍增且eGFR<45 mL/(min·1.73 m2)、肾替代治疗]下降35%，该研究以肾功能正常的糖尿病患者为主，仅约24.1%的2型糖尿病(T2DM)患者合并CKD[11]。LEADER研究进行了为期3.8年的随访，将肾脏病导致的死亡这一终点事件纳入了肾脏复合结局，也得出了类似的结论，但复合结局的改善最主要得益于大量蛋白尿减少，也不受基线eGFR及尿白蛋白的影响。虽然利拉鲁肽对于尿蛋白的改善作用比较明显，能降低新发蛋白尿的发病率，在不同程度的eGFR及蛋白尿患者中都能降低尿白蛋白/肌酐比值(UACR)，但从总体来看，利拉鲁肽对eGFR影响并不大，仅在CKD 3期或大量蛋白尿患者中eGFR得到轻微改善[12]。另一项研究表明利西拉肽即使在校正糖化血红蛋白后仍能使糖尿病患者发生大量蛋白尿的风险下降19%[13]。上述研究表明，GLP受体激动剂虽然对eGFR影响较小，但在不同肾功能状况的糖尿病患者中均能较大程度减少大量蛋白尿发生，还可能有降低新发蛋白尿发生风险的作用，并且不能完全通过降糖获益来解释，这为GLP-1受体激动剂用于DKD的早期预防及治疗提供了临床依据。

1.2 GLP-1受体激动剂的用药安全性 近期一项Meta分析(不包含索马鲁肽)表明，所有GLP-1激动剂与安慰剂相比均能改善血糖、血压及体质量，同时也增加胃肠道不良反应，其中1周1次使用艾塞拉鲁肽周制剂呕吐反应最小[14]。利拉鲁肽、度拉鲁肽、索马鲁肽即使在中重度肾功能不全患者中使用也是比较安全的[15]。有学者[16]对577例合并CKD 3～4期的糖尿病患者进行长达52周随访，发现度拉鲁肽不仅与甘精胰岛素达到了类似的降糖效果，也未增加高钾血症、水肿、尿路感染及严重不良事件的发生率；治疗组的eGFR和血清肌酐较对照组差异无统计学意义，同时还减少了约50%的低血糖反应，虽然恶心、呕吐、腹泻等消化道症状明显增加，但因死亡或不良事件导致治疗中断的比例并无明显增加。目前尚无足够证据证明该类药物会增加胰腺炎、胰腺癌及甲状腺髓样癌的发生风险[17]，该类药物主要以消化道不良反应为主，可以被多数患者所耐受，部分药物还可较安全地用于CKD 4期的糖尿病肾病患者。

2 DPP4抑制剂的肾脏保护作用及安全性

2.1 DPP4抑制剂的肾脏保护作用 在食物消化时，结肠、十二指肠黏膜分泌肠促胰岛素GIP、GLP-1，大约50%的胰岛素是GIP和GLP-1刺激胰腺β细胞而分泌的[18]。DPP4抑制剂主要通过延缓体内GLP-1灭活从而发挥一系列的生物效应。目前主要代表药物有西格列汀、利格列汀、阿格列汀、维格列汀、沙格列汀等。有研究发现DPP4抑制剂还可在T2DM早期肾脏损害时上调基质细胞衍生因子1表达、减轻肾脏的氧化应激[19]。但目前DPP4抑制剂作用于肾脏的机制并不完全清楚。

目前有3项大型临床研究公布了肾脏相关获益结果，显示DPP4抑制剂可能有轻微的降尿蛋白作用，但不能改善肾小球滤过功能，且这一作用可能并不依赖于降糖作用。该三项研究纳入的人群虽然都是T2DM合并心血管病高危人群，但TECOX和SAVOR-TIMI研究中以非CKD患者为主，CARMELINA研究参与者则大多合并CKD。在SAVOR-TIMI研究中，84.4%的患者肾功能正常或轻度受损，仅约36.8%的患者合并蛋白尿。与对照组相比，沙格列汀能延缓蛋白尿的进展，当eGFR≥30 mL/(min·1.73 m2)时，随eGFR下降、UACR值下降的幅度越大，当eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)时没有这种趋势。然而在大量蛋白尿患者中UACR降低幅度是最明显的。沙格列汀对UACR的改善作用似乎并不依赖于降糖作用，因为两组的HbA1c差异无统计学意义，UACR与HbA1c的相关性也较小，推测沙格列汀可能还通过其他机制发挥肾脏保护作用。该研究中，评价肾功能的另一个重要指标eGFR并未得到改善[20]。这与另一项TECOs研究结果略微不同。TECOs研究在整个随访期间，西格列汀组UACR较对照组仅降低了约0.18 mg/g，并且在不同eGFR者UACR变化一致；此外，TECOs研究中，两组肾小球滤过功能均有缓慢下降，且西格列汀组的eGFR一直略低于对照组。两项研究均不能单纯用血糖控制来解释西格列汀对肾脏的保护作用[21]。针对该类药物，最新的CARMELINA研究纳入T2DM合并CKD的患者，受试者基线eGFR为54.6 mL/(min·1.73 m2)，80.1%的患者合并蛋白尿，最后结果显示，利格列汀也不能保护肾小球滤过功能，仅在进一步探索分析时发现治疗组蛋白尿进展的风险下降了14%[22]。因此，无论对于DKD的预防或治疗，使用DPP4抑制剂的获益可能都比较小，仅局限于减少或延缓蛋白尿的发生和进展，对eGFR及ESRD发生、死亡等肾脏终点事件的影响比较有限。

2.2 DPP4抑制剂的用药安全性 多项研究发现不同类型的DPP4抑制剂耐受性均较好，并未增加低血糖、胰腺炎、心血管事件风险，这与最近一项Meta分析得出的结论一致[23]。有学者[24]对133例T2DM合并eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)的患者进行为期1年的随访，与对照组相比，两组的总体不良事件发生率差异无统计学意义；虽然利格列汀组低血糖发生率高于对照组(分别为63.2%、49.2%)，但差异主要发生在背景药物剂量未做调整的前12周，并且主要是治疗组无症状低血糖发生率明显增加，两组严重低血糖及有症状低血糖发生率差异无统计学意义；同时，未发现利格列汀组肾损害或其他不良事件发生风险增加。因此，DPP4抑制剂不仅不良反应少，利格列汀还可足量用于DKD的各个阶段。

3 SGLT2抑制剂的肾脏保护作用及安全性

3.1 SGLT2抑制剂的肾脏保护作用 SGLT2抑制剂作用于肾小管近端的SGLT2通道，减少肾小管近端对Na+、葡萄糖的重吸收，在降低血糖的同时，通过管球反馈收缩肾小球入球动脉，从而减轻肾小球高灌注、高滤过状态，在糖尿病肾病的早期阶段即可发挥保护作用[25]。目前SGLT2抑制剂主要包括达格列净、恩格列净和卡格列净等药物。有学者[26]发现SGLT2抑制剂还可增加尿中葡萄糖的排泄，改变肾小管的尿酸转运活性，从而增加尿酸排泄，最终降低血尿酸浓度。另有研究发现SGLT2抑制剂也有降压、降体质量、调节血脂等作用[27]。这些都提示SGLT2抑制剂可同时改善多种代谢紊乱而发挥肾脏保护作用。除此之外，一些基础实验中发现SGLT2抑制剂还可通过抗炎、抗氧化、减轻肾小管间质损伤、减轻肾脏炎症及纤维化而保护肾脏[28]。

SGLT2抑制剂不仅能逆转蛋白尿分级、保护肾小球的滤过功能、减少肾替代治疗的风险，同时也是最先被证实可能有心血管方面获益的一类药物。目前针对该类药物进行的EMPA-REG、CANVAS、DELARE三个大型研究均为SGLT2抑制剂用于糖尿病肾病治疗提供了依据。最新公布结果的CREDENCE研究更是进一步证实该类药物的肾脏保护作用。最后一个研究不仅纳入的人群全部都是DKD患者，也是全球首个把肾脏相关的事件设为主要结局的大型RCT。EMPA-REG研究进行了为期3.1年的随访，其中仅约1/4的患者合并CKD 3期或微量蛋白尿，研究发现恩格列净组较安慰剂组大量蛋白尿、血清肌酐翻倍且EGFR<45 mL/(min·1.73 m2)、肾脏替代治疗的风险都有不同程度地降低，它们的复合结局风险亦下降了39%。同GLP-1受体激动剂一样，肾脏复合结局的获益是因为大量蛋白尿的减少，且在不同程度肾损害患者中获益并无明显差异。但该研究中恩格列净并未使新发蛋白尿的发生率下降，因此用于蛋白尿的一级预防可能证据不充分；学者们还发现，对于eGFR的改善，高剂量的保护作用并不强于低剂量[29]。而CANVAS研究发现，坎格列净不仅能预防蛋白尿的发生，甚至能逆转蛋白尿的分级，最终使严重肾功能损害复合终点(eGFR持续下降超过40%、ESRD、肾脏原因致死)下降40%，遗憾的是ESRD、心血管死亡及ESRD或肾脏原因致死的复合结局发生率并未减少[30]。2018年底公布结果的DELARE研究也证实了达格列净有类似的肾脏保护作用[31]。与DPP4抑制剂及GLP-1激动剂相比，SGLT2抑制剂在减少大量蛋白尿发生的同时，对不同肾功能患者都可达到延缓eGFR下降的效果，甚至可延缓肾替代治疗的开始时间，但该药预防蛋白尿的作用仍有待明确。

近期才公布结果的CREDENCE研究随访中位时间2.62年，纳入了4 401例CKD 2～3期的DKD患者，其中60%的患者eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)，88%的患者UACR>300 mg/g。研究发现坎格列净使DKD患者的eGFR每年减少下降2.74 mL/(min·1.73 m2)，血清肌酐翻倍和ESRD终点事件的发生风险分别下降40%和32%，主要结局ESRD、血清肌酐倍增、肾脏或心血管原因死亡的复合结局风险下降30%，还能减少透析、肾移植及因肾脏疾病死亡的复合风险。但治疗组的心血管病死亡率及全因死亡率无明显改善。该研究中RAAS抑制剂使用比例高达99%，两组之间血压、血糖也仅有轻微差异，并且对CKD 3b期患者仍有明显的肾脏保护作用。上述结果为卡格列净的肾脏保护作用提供了强有力的证据，也进一步提示卡格列净对肾脏的保护机制可能是独立于血糖调节作用之外的[32]。虽然SGLT2抑制剂减少心血管病死亡或全因死亡率证据尚不十分充分，但以上研究均提示SGLT2抑制剂不仅能延缓蛋白尿的发生、进展，还可保护肾小球滤过功能，延缓DKD的进展，最终使ESRD发生风险下降，降低透析、肾移植及因肾脏疾病死亡的复合风险，且肾脏获益不受基线肾功能的影响。因此，该类药物可用于DKD的预防及治疗，只是对于能否预防新发蛋白尿目前还存在争议。

3.2 SGLT2抑制剂的用药安全性 多项大型研究分析发现，该类药物并未明显增加尿路感染、低血糖、高钾血症、会阴部坏死性筋膜炎的发生风险，但生殖器感染风险有所增加。也有研究表明，即使酮症酸中毒发生率略有增加，也更容易发生在使用胰岛素的人群中。虽然CANVAS研究提示坎格列净可能会增加骨折、截肢的风险[29～31]，但CREDENCE研究在DKD患者中并未发现坎格列净组截肢、骨折及酮症酸中毒发生风险明显增加[32]，尚不清楚为药物不良反应抑或偶然发现。SGLT2抑制剂治疗初期患者eGFR可出现短暂、迅速下降，但因为下降幅度较小，并不会使血清肌酐明显增加或出现急性肾损伤。有学者通过进一步研究发现，T2DM合并中度肾功能不全的患者低血糖等不良事件发生率也未明显增加[33,34]，因为该类药物的疗效依赖于eGFR，目前尚无T2DM合并CKD 4～5期患者的相关临床数据。SGLT2抑制剂应用并不久，其药物安全性可能需要进一步扩大样本量、延长随访时间加以验证。

综上所述，新型降糖药物不仅降糖效果好，低血糖反应少，同时还有独立于血糖控制的肾脏保护作用。大量临床研究报道了使用GLP-1激动剂、DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂在肾脏方面不同程度的获益。目前更多的证据表明肾脏获益主要是因为减少了尿蛋白这一中间指标。也有研究发现，三种新型降糖药物在全因死亡率、肾脏病或心血管疾病导致死亡终点事件方面的获益证据并不充分。然而有学者通过荟萃分析发现，通过各种药物减少蛋白尿与延缓ESRD的进展有密切关系[35]，基于此观点，新型降糖药物仍然有使DKD患者获益的希望。值得一提的是，上述大型研究中大部分患者在接受新型降糖药物干预的同时也接受了RAAS阻滞剂作为背景药物治疗，学者们仍观察到了不同程度的肾脏获益，尤其是SGLT2抑制剂的肾脏保护作用非常明显，这为SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂或DPP4抑制剂与RAAS阻滞剂联合用于延缓T2DM合并CKD的治疗或为DKD的预防提供依据。新型降糖药物不仅是继ACEI/ARB抑制剂之后治疗DKD的又一种有效手段，也有望在一定程度上预防DKD的发生，同时，这尚需更多高质量研究来证实。