黄芪及其复方治疗慢性心力衰竭临床研究进展

任凌燕，黄学宽，陈 楠，徐 刚

（1.重庆科技学院，重庆 401331；2.工业发酵微生物重庆市重点实验室，重庆 401331；3.重庆医科大学中医药学院，重庆 400016）

黄芪能改善心肌细胞能量代谢、加强心肌收缩力、改善心功能等，治疗心力衰竭具有明显作用［1］。黄芪有益气固表、升阳举陷、利尿消肿、托毒生肌等功效，治疗慢性心衰可通过多层次、多环节、多方位而发挥整合效应。现将黄芪及其复方治疗慢性心衰的研究综述如下。

1 黄芪及其复方抗慢性心衰的药理实验研究

1.1 黄芪抗慢性心衰的药理作用

用黄芪颗粒、水煎剂或注射液进行实验研究，发现黄芪对慢性心衰具有较好药理作用。如黄芪颗粒治疗心力衰竭，其作用机制可能与缩短心衰小鼠心肌细胞钙瞬变回落时间有关［2］，还可通过下调Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）的表达来保护心衰不受电重构和L型Ca2+（ICa-L）电重构的影响［3］。而黄芪注射液可有效改善慢性心衰大鼠心肌细胞病理形态结构，使左室舒张期内径（LVIDd）及收缩期内径（LVIDs）显著降低，左室射血分数（LVEF）显著增加，还可抑制心肌纤维化及延缓心室重构的进程，疗效与培哚普利相似［4］。与单用西药治疗慢性心衰相比，黄芪注射液和西药联合应用能提高有效率［5］。

皂苷类。从黄芪及其同属植物中分离得到的三萜皂苷类化合物目前有40余种，总称为黄芪总皂苷。有人研究后发现，黄芪总皂苷可延缓阿霉素所致心衰模型大鼠左室重构的进程［6］，可降低血浆脑钠肽（BNP）水平，延缓慢性心衰大鼠模型的心室重塑，改善心功能［7］，还能降低心肌梗死后慢性心衰大鼠血清心肌肌钙蛋白T（cTnT）水平和心肌细胞内钙离子浓度，下调心肌组织中心肌血管紧张素Ⅱ受体1（AT1）蛋白和mRNA的表达水平，降低心肌磷脂酶C（PLC）的活性，其机制可能是通过调节AT1-PLC通路，减轻钙超载对细胞的损伤，从而改善心肌缺氧缺血［8］。此外，黄芪皂苷还能改善心肌梗死后心力衰竭大鼠心肌供血，促进血管新生，其作用机制可能与增加心肌微血管密度、调节心肌酪氨酸激酶2/信号转导及转录激活因子3（JAK2/STAT3）mRNA和蛋白水平的表达有关［9］。而在黄芪总皂苷中研究报道最多的则是黄芪甲苷。研究显示，黄芪甲苷可在抑制慢性心衰大鼠心肌纤维化、降低左室厚度、改善血流动力学等方面发挥保护心脏的作用［10］，其机制可能与上调长链脂酰辅酶A脱氢酶（LCAD）、下调6-磷酸果糖激酶1（PFK）1及纠正能量代谢异常有关［11］，也可能是通过抑制心肌组织中结缔组织生长因子（CTGF）和TGF-β1两种生长因子的过度表达来实现［12-13］，还可通过改变心肌细胞而对心肌肥大起保护作用［14］。而心力衰竭的发展过程就是线粒体损伤及功能紊乱的过程，可见线粒体是防治心力衰竭的重要靶点，黄芪甲苷可以增加过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）和肌浆网钙ATP酶2a（SERCA2a）的表达，减少厌氧糖酵解和提高耗氧率将糖酵解转变为脂肪酸β-氧化，增加ATP的产生和增强线粒体功能来调节能量代谢，改善线粒体功能，从而使心脏功能显著增强，这可能是抑制心衰进展的机理之一［15］；而黄芪甲苷可有效保护受损心肌细胞线粒体，促进心肌细胞端粒酶反转录酶（TERT）的表达，抑制心肌细胞凋亡，从而保护心肌细胞［16］。而其改善慢性心衰的心脏功能及血流动力学指标，抑制心肌细胞凋亡的作用可能与下调心肌组织磷酸化缝隙连接蛋白43（P-Cx43）的表达有关［17］。也有研究显示，调节Bcl-2和Caspase3蛋白的表达也是治疗心衰的主要策略之一［18］，而黄芪甲苷则可降低心肌细胞的凋亡，上调 Bcl-2表达，下调 Cleaved Caspase3蛋白的表达，达到治疗心衰之目的［19］。可见，黄芪总皂苷尤其是黄芪甲苷可从多个角度保护心肌细胞、改善血流动力学、抑制心肌重构、改善心功能，是一种值得进一步研究开发的抗心力衰竭的备选药物。

黄酮类。黄芪黄酮类化合物主要分为黄酮醇类和异黄酮类，黄酮醇类如山奈酚、槲皮素、异鼠李素、鼠李柠檬素、异槲皮苷、沙苑子苷等，异黄酮类如毛蕊异黄酮苷、毛蕊异黄酮、芒柄花素、芒柄花苷、（3R）-2-羟基-3，4-二甲氧基异黄烷-7-0-β-D-葡萄糖苷、（6aR，1laR）-9，10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D-葡萄糖苷等。有研究表明，黄芪中黄酮类具有多种生理效应，如有抗氧化、保护血管内皮细胞、抗肿瘤、抗病毒、神经保护、骨骼保护、抗过敏、降血糖、抑制黑色素生成、改善疲劳等作用［20］。黄芪总黄酮可改善实验性心力衰竭大鼠心室重塑及心功能指标，降低心肌 NO 水平［21］。而有关黄芪黄酮类的药理研究较少，可能与黄芪中黄酮含量比多糖和皂苷含量较少，以及黄酮分离和提纯技术有待改进有关，目前尚未发现有关黄芪黄酮类抗心力衰竭方面的研究。研究证实，氧自由基增多［22］、血管内皮细胞功能障碍［23］在心衰的发生、发展过程中起着重要作用，而毛蕊异黄酮苷、毛蕊异黄酮、芒柄花素、芒柄花苷等黄芪黄酮类化合物有明显清除自由基以抗氧化，以及保护血管内皮细胞等作用，这也应该是黄芪黄酮类化合物抗心力衰竭的作用机制之一，但尚需进一步实验和临床研究以验证。

多糖类。黄芪多糖是从黄芪干燥根经提取、浓缩、纯化而成的水溶性杂多糖，主要由己糖醛酸、葡萄糖、果糖、鼠李糖、阿拉伯糖、半乳糖醛酸和葡萄糖醛酸等组成，是黄芪的主要有效部位之一。研究表明，黄芪多糖能明显改善阿霉素性心力衰竭模型大鼠的心衰症状，其作用机制可能与降低丙二醛（MDA）含量和Bax的表达，同时增加超氧化物歧化酶（SOD）活性和Bcl-2的表达有关［24］。而黄芪多糖对心衰模型小鼠同型半胱氨酸（Hcy）、核因子κB（NF-κB） 和二聚体（D-D） 有明显降低作用［25］；通过激活慢性心衰大鼠AMPK相关通路可促进心肌摄取利用游离脂肪酸（FFA），达到改善慢性心衰之目的［26］。黄芪多糖还能下调慢性心衰模型大鼠血清巨噬细胞移动抑制因子（MIF）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6 ）的水平，逆转心肌重构，改善心功能［27］。此外，黄芪多糖防治心肌纤维化的作用机制可能与抑制心肌TGF-β1、Smad2/3、Smad4蛋白的表达，抑制TGF-β1/Smads信号通路的转导有关［28］。研究显示，AMPK的磷酸化上调表达可促进大鼠心肌微血管内皮细胞的血管生成，而黄芪多糖则可通过上调 AMPK信号通路促进慢性心力衰竭大鼠摄取游离脂肪酸，从而使慢性心力衰竭得到改善［29］。黄芪多糖有改善心肌能量代谢、抑制心肌纤维化、逆转心肌重构等作用，这可能是黄芪多糖治疗心力衰竭的主要作用机制，但研究深度还不够。

1.2 黄芪复方抗心力衰竭的药理作用

黄芪配水蛭可改善心衰大鼠心肌细胞结构，抑制神经内分泌过度激活［30］。黄芪配党参能改善冠脉结扎所致慢性心衰大鼠细胞肌浆网钙转运功能，恢复心衰细胞收缩、舒张性能，进而改善心脏整体功能，同时还可提高心肌复极速度，减少室性心律失常发生率，改善心功能和远期预后［31］。黄芪、附子、葶苈子合用可显著提高心肌梗死后小鼠的心功能，改善小鼠左室重构，减轻心肌组织纤维化以及心肌细胞肥大，并促进心肌梗死后血管的新生［32］。黄芪保心合剂可通过抗氧化应激途径，减轻冠脉结扎所致慢性心衰大鼠心肌病理损伤，进而改善心功能，最终达到对心衰的保护作用［33］。

2 黄芪及其复方治疗慢性心衰的临床研究

单味黄芪。黄芪煎剂能抑制心力衰竭患者血浆降钙素基因相关肽（CGRP）、心房钠尿肽（ANP）、C型利钠肽（CNP）、神经肽Y（NPY）等神经内分泌激素的分泌，减轻心脏负荷，增加心脏射血力［34］。大剂量黄芪治疗气虚血瘀慢性心衰不仅能降低氨基末端B型利钠肽前NT-proBNP、C反应蛋白（CRP）的水平，还能使心功能得到明显改善［35］。在常规强心、利尿及扩血管治疗基础上加用黄芪注射液治疗慢性心衰，治疗后B型脑钠肽（BNP）及血清半乳糖凝集素3（Gal-3）水平下降，能显著提高患者左心室射血能力，降低心衰水平［36］。

黄芪复方。真武黄芪颗粒能改善心衰患者心功能，改善预后，降低再住院率，提高生活质量［37］。在常规治疗基础上加用益气活血复方（黄芪、益母草、丹参、人参、三七、葶苈子）治疗慢性心衰，不但可以提高疗效，还可明显改善不良反应发生率［38］。黄芪温心方（黄芪、茯苓、丹参、泽兰、桑白皮、车前子、桂枝等）联合西药治疗慢性心衰，可明显改善心衰症状［39］。在常规西医治疗基础上，用防己黄芪汤加减治疗射血分数保留型心衰（HFPEF）心肺气虚证疗效确切，可下调血清可溶性ST2（sST2）和半乳糖凝集素（gal）-3的水平［40］。黄芪保心汤（黄芪、党参、丹参、连翘、牡丹皮、鳖甲、桂枝、麦冬、五味子、当归）联合西药可以改善扩张型心肌病心衰患者的心功能，其机制可能与其抑制RASS系统过度激活、保护内皮功能、抑制心室重构有关［41］。黄芪保心颗粒（黄芪、益母草、丹参、桂枝，人参、茯苓、当归、红花、白芥子、胆南星、蒲黄、甘草、三七）联合西药治疗心衰，可显著改善心率、血压及心功能，降低血清H-FABP、cTnⅠ、Nt-proBNP水平，提高疗效［42］。

3 小 结

中医认为，慢性心衰为本虚标实之证，心之阳气亏虚是病理基础，瘀血、痰浊、水饮则为标实之候，故益气活血、化痰消饮为慢性心衰的主要治法。

心室重构是慢性心力衰竭发生发展的主要病理基础之一，阻断心室重构则是防止心衰加重不容忽视的重要环节［43］，黄芪也有很好抗心室重构的作用，因其成分复杂，目前虽有部分临床和药理实验的相关研究，但其研究仍然不够具体、不够深入，尤其是缺乏其抑制心肌重构、抗慢性心衰具体作用靶点的研究。而神经内分泌因子被长期激活，从而导致心室重构被公认为是心衰发生发展的根本病因，因神经体液机制引起的心肌细胞线粒体代谢障碍与损伤可导致心肌细胞凋亡，而心肌细胞凋亡又是心肌重构的主要原因。黄芪及其成分改善心力衰竭是通过多种途径实现的，今后应多从神经内分泌因子入手，从多细胞信号途径进行研究。而在研究黄芪有效成分药理作用方面，迄今未见黄芪中氨基酸类成分抗心力衰竭方面的报道，今后应深化对黄芪皂苷类成分尤其是黄芪甲苷的研究，加强黄酮类、多糖类、氨基酸类等成分作用机制的进一步研究，以弥补目前这方面研究之不足，为黄芪及其复方抗心衰提供更多的药理作用依据。