水凝胶的制备及其在医药领域的应用

冼钟铖，李培源

(1.广西中医药大学 药学院，广西 南宁 530001；2.广西中医药大学 赛恩斯新医药学院，广西 南宁 530001)

水凝胶是一种含有亲水基团，被水溶胀却不溶于水的三维网络结构的聚合物。它能够感应外界刺激的微小变化，并对微小变化作出相应的敏感性响应，常通过体积的溶胀或收缩来实现[1]。目前，新型水凝胶的制备和应用成为研究的热点，许多水凝胶的制备方法被报导，在药学、生物医学等领域有着广泛应用。

1 水凝胶的制备方法

水凝胶的形成主要是通过聚合物的物理或化学交联形成三维凝胶网络。根据形成机理的不同，将水凝胶分为物理偶联和化学交联[2-3]。

1.1 物理交联

物理交联是聚合物分子经分子间作用力将聚合物中的分子链通过交联构成三维网络结构[4]，这种水凝胶具有可逆性，经加热可使其变为溶液。物理交联的制备过程不需要交联剂，制得的水凝胶具备低毒(甚至无毒)、易生物降解等优点，特别适用于生物医学、药学等领域[3]。

1.1.1 离子间相互作用

通过离子间相互作用制备的水凝胶分为两类：一是聚电解质与带相反电荷的多价离子之间的静电作用制得水凝胶；二是两种带相反电荷的聚电解质之间的静电作用产生聚电解质复合物水凝胶。Q.Wang等人[5]利用物理交联制备得出对pH能产生响应的丙烯酸接枝壳聚糖/绿坡缕石/藻酸钠水凝胶珠粒。

1.1.2 结晶交联作用

高分子在溶液中呈无规线团分布，随着温度的变化，分子运动加剧，无规线团遭到破坏而相互缠绕并团聚形成凝胶。刘婕等人[6]以二甲基砜(DMSO)水溶液为介质，利用冷冻-解冻法制备出聚乙烯醇/明胶复合水凝胶。顾正秋等人[7]将聚乙烯醇溶液置于-20℃左右的温度下冷冻，然后置于室温下融化，最后对试样进行真空脱水处理，制得PVA水凝胶。

1.1.3 氢键交联作用

高分子水溶液中分子内、分子间的氢键作用可起到物理交联点作用。H. Vihola等人[8]以水杨酸溶液为基础，将聚乙烯基己内酰胺/聚乙二醇接枝聚乙烯基己内酰胺浓溶液滴入其中制得水凝胶，其中水杨酸与酰胺形成的氢键起到交联点作用。

1.1.4 疏水缔合作用

两亲性的接枝聚合物、嵌段共聚物能通过聚合物中的疏水缔合作用形成凝胶。疏水改性的水性聚合物中的疏水基团会产生分子内、分子间的相互作用，高浓度时的分子间的缔合作用形成的网络状聚合物即为水凝胶。杨思羽等人[9]选用丙烯酰胺和乙基十二烷二甲基溴化铵在水介质中通过自由基共聚物聚合反应制备疏水凝胶。

1.2 化学交联

化学交联是指在光、热、高能辐射等媒介中和交联剂作用，大分子链之间通过化学键联结起来，构成网状或体形结构的高分子的过程。化学交联可以改善聚合物的性能。而化学交联水凝胶是由高分子链间通过共价键的形式交联形成，其结构稳定性较好，制备也相对容易，物理化学性质调控性相比物理交联水凝胶要好[10]。

1.2.1 自由基聚合交联

自由基聚合是由引发剂的分解引发，使自由基不断增长的聚合反应，又称为游离基聚合。官小琴等人[11]选用丙烯酰胺单体(原料)、双乙烯基咪唑盐(交联剂)以及过硫酸铵(引发剂)，利用水溶液自由基共聚法合成了具备耐温性的水凝胶。罗雪娇等人[12]利用聚乙二醇甲醚丙烯酸酯(OEGA)、2-甲氧基乙基丙烯酸酯(MEA)、过硫酸铵(APS引发剂)、四甲基乙二胺(TEMED加速剂)、二甲基甲酰胺(DMF)、氘代氯仿(CDCl3)等原料通过自由基共聚法制得以MEA和OEGA为共聚单体的可调温敏性共聚物及水凝胶。

1.2.2 辐射交联

辐射交联是利用高能或电离辐射来引发聚合物电离与激发，产生次级反应后再进一步引起化学反应，促使分子间交联网络的形成，是聚合物改性制备新型材料的方法。辐射交联中所使用到的高能或电离辐射包括X射线、γ射线和高能荷电离子[13]。

带乙烯基的水溶性高分子能通过高能辐射交联制得水凝胶，还可加入交联剂经辐射交联制得聚丙烯酸酯水凝胶[14]。水也能经过辐射作用产生羟基自由基，羟基自由基攻击大分子链后产生大分子自由基，大分子自由基经过链间结合产生共价键，最终构成交联网络[15]。Urry等人[16]利用伽玛射线辐射聚五肽水溶液制得聚氨基酸水凝胶。

1.2.3 接枝共聚

接枝共聚是指由α-烯烃类单体在天然高分子及其衍生物上接枝共聚而制备水凝胶的方法，自由基引发接枝共聚是最常用的接枝共聚方法[17]。柳明珠等人[18]选用硝酸铈铵(引发剂)，N,N-亚甲基双丙烯酰胺(交联剂)，将丙烯酰胺与洋芋淀粉进行接枝共聚制得水凝胶。Pin等人[19]选用NaOH糊化的淀粉(原料)、丙烯酰胺(单体)、N,N亚甲基双丙烯酰胺(交联剂)和过硫酸钾(引发剂)，利用自由基聚合法制得淀粉基水凝胶，此类水凝胶具有良好的弹性和吸水性，是制作伤口敷料的良好材料。

1.2.4 互穿聚合物网络

互穿聚合物网络(IPN)是两种聚合物以网络的形式相互贯穿的聚集态结构。孙锦绣等人[20]采用以芦丁分子为模版的分子印迹利用互穿聚合物网络制得水凝胶。瞿冰等人[21]选用羧甲基纤维素、聚丙烯酸甲酯作为互穿物，N,N-亚甲基双丙烯酰胺为交联剂，过硫酸钾为引发剂，利用互穿网络聚合分步合成的方法在乙醇水溶液中制备水凝胶。

2 水凝胶的应用

水凝胶因其具有吸水性、可降解性、对药物的缓释性、生物相容性、环境敏感性等优点，在医药、农业、工业等领域都有着广泛的应用。

2.1 在药学方面的应用

水凝胶兼具液体和固体的性质。在低浓度凝胶中水分子和药物分子能够自由通过，扩散速度与在溶液中时相当，当凝胶浓度增大或交联程度增大时，药物分子的扩散速度相对降低。利用水凝胶对溶质扩散的阻滞作用，就可实现药物的缓控释或调控药物释放，这也是水凝胶在药学方面的应用之一。还可将具备pH敏感性的水凝胶作为载体去保护蛋白和多肽类药物，使这类药物在相对温和的位置上释放，实现药物经肠胃道给药的有效性[22]。

何尚锦等人[23]合成了一种兼具温度及pH敏感性的水凝胶-乙烯基吡咯烷酮-丙烯酸共聚物与聚乙二醇半互穿网络水凝胶，以该水凝胶作为载体对抗癌药5-氟尿嘧啶进行包埋，分别在模拟的胃液和肠液中进行体外释药研究。Geest等人[24]合成了一种含有苯基硼酸作为葡萄糖敏感成分的新型聚电解质，利用逐层技术制备出对葡萄糖有敏感性的聚电解质空心胶囊，这种聚电解质胶囊对葡萄糖溶液有着较快的响应速度，可应用于胰岛素的控释。Wang等人[25]以魔芋葡甘聚糖为基体，海藻酸钠为pH敏感剂，氧化石墨烯为抗癌药物结合效应物，制备出了一种纳米复合水凝胶，可通过改变环境的pH值来控制抗癌药物5-氟尿嘧啶的释放速度。

2.2 在生物医学方面的应用

水凝胶表面上的蛋白质和细胞粘附很少，与血液、体液以及人体组织相接触时，表现出良好的生物相容性，又因其含有大量的水分，使水凝胶柔软与生物体组织相似，用作人体植入物可减少不良反应，因此被作为优良的生物医学材料[26]。

2.2.1 创伤敷料

由于聚氨酯(PU)中的氨基甲基酸酯键与氨基酸的结构极为相似，因此具有良好的生物相容性[27]。用作创伤敷料时可减少外界细菌及微生物对伤口的感染。还能够给伤口传送氧分，保持一定的湿润度，从而加速创口的愈合。朱跃萍等人[28]将PU乳液、PEG和聚乙烯吡咯烷酮按一定的比例混合，加热制得水凝胶创伤敷料。

2.2.2 组织工程支架

水凝胶还可作为组织工程支架，作为生物活性物质的载体或组织细胞发育的临床材料，并且水凝胶支架也已应用于移植细胞并使细胞分化增殖形成不同的组织[29]。Dehghani[30]等人利用一种改良后的乳液冷冻干燥技术制备了三维壳聚糖/PCL水凝胶，后经研究表明该混合水凝胶应用于生物组织上会具有很大的潜力。可注射水凝胶支架材料众多，而其中天然的水凝胶支架材料因其具有类似于软骨细胞的细胞外基质成分，能够模拟机体组织微环境及维持细胞表型等优良特性，因此成为软骨缺损修复支架的重要材料[31]。

2.3 其它应用

除上述的应用之外，水凝胶还被广泛用在了农业、食品工业等方面上。水凝胶有着及其良好的吸水性，在农业上常用作吸水剂。水凝胶的控释作用也可用在化工领域如化肥和农药的生产，利用控释功能可以减少活性物质的挥发流失，提高活性物质的利用率等。

3 结语

水凝胶作为新时代的新型高分子材料，其多样的物理化学性质决定了它广泛的用途。然而一些水凝胶其本身或制备过程中的一些因素导致其拥有一些不良缺点，使其在一些领域上得不到更好的应用，如过能够在这一方面加以研究，突破困难，那么水凝胶的发展及应用前景将会得到大大的提升。