卒中后神经源性膀胱发生发展机制及相关治疗的研究进展

王晓梅，孙亚鲁，尹 勇

(1.昆明医科大学，昆明 650500； 2.云南省第二人民医院康复医学科，昆明 650021)

脑卒中亦称脑血管意外，是突然发生的血管病变引起的局限性或全脑功能障碍，是全球第二大死亡原因，在全球疾病负担影响、残疾调整寿命方面排名第二[1]。我国脑血管病防治工作已初见成效，但依然面临巨大挑战。脑卒中在我国仍呈现高发病率、高致残率、高死亡率、高复发率、高经济负担五大特点，在我国已发展为首位死亡原因。我国现有1 242 万脑卒中患者，每年新增近300万例[2]。由此可见，脑卒中对我国乃至全球来说都是一个沉重的疾病负担，更是一个主要的全球和社会问题。神经源性膀胱(neurogenic bladder，NB)是由中枢神经系统或周围神经疾病引起的膀胱和尿道功能障碍，卒中后14%～53%的患者可并发此症，并与抑郁和丧失信心等心理问题有关，还可继发上尿路损害、肾衰竭等多种病症[3-4]。目前报道显示，卒中后神经源性膀胱(post-stroke neurogenic bladder，PSNB)是卒中患者不良功能结局、死亡率风险和残疾率增加的一项强有力的预测因子[5-6]。因此，尽快恢复和重建卒中患者的膀胱功能已成为临床及康复医学上的一项重要内容。现就PSNB的中枢神经调控和治疗措施进行综述，以期为PSNB的康复提供经验与参考。

1 PSNB发生发展的机制

1.1中枢神经系统下尿路模型 当神经系统病变导致膀胱和(或)尿道功能障碍，引起膀胱储存和(或)排空障碍，进而产生一系列下尿路症状及并发症时，即发生NB。卒中后非意识障碍患者出现尿意丧失、排尿困难、尿潴留及膀胱过度活动(overactive bladder，OAB)、逼尿肌过度活动(neurogenic detrusor overactivity，NDO)、尿频、尿急、尿失禁等临床表现时，排除泌尿系统疾病的影响，即可考虑为PSNB。下尿路的功能是储尿和排尿，其神经回路涉及大脑、脊髓以及外围神经系统的多层面通路，并由多种神经递质介导。这些神经系统控制着膀胱和由膀胱颈、尿道以及尿道括约肌组成的出口平滑肌和横纹肌的活动，使储尿和排尿协调进行。

球-脊髓反射通路在储尿期完全“关闭”，在排尿期完全“开启”，介导下尿路储尿和排尿间的转换[7]。储尿阶段需要至少99%的时间：在膀胱充盈期，低强度的传入信号通过盆腔神经传入脊髓，抑制膀胱逼尿肌副交感神经的支配，同时刺激胃下神经的交感神经流出到膀胱出口使其收缩，并通过Onuf核内的S2～S4神经元从阴部流出使尿道外括约肌收缩，同时交感放电抑制逼尿肌收缩，调节膀胱神经节的神经传递。当传入输入超过脑干一定的阈值后，信号通过盆腔神经传入脊髓，脊髓上行通过中脑导水管周围灰质的中继神经元传递到脑桥排尿中枢，激活下行通路，刺激副交感神经流出到膀胱和尿道平滑肌，同时抑制交感神经从阴部流出到尿道出口，导致括约肌和盆腔隔膜通过联胞核舒张，逼尿肌收缩进入排尿期[8]。

排尿通道受严格的意识控制，依赖于在神经系统成熟过程中形成的学习行为，人们根据周围环境允许及个人意愿启动排尿[9]。正常成年人可推迟或加快主动排尿的时刻，确保只有在自觉的、情感上安全的、社会上合适的情况下才会排尿。如果排尿反射在没有抑制作用的情况下单独运作，一旦膀胱容量达到阈值水平，即发生尿失禁。

1.2中枢神经递质调节 在中枢和外周神经回路中存在很多神经递质。骨盆神经的副交感神经节后轴突释放乙酰胆碱，通过刺激膀胱平滑肌中的M3肌氨酸受体导致膀胱收缩；交感神经节后神经元释放去甲肾上腺素，分别激活β3肾上腺素能受体放松膀胱平滑肌和α1肾上腺素能受体收缩尿道平滑肌；阴部神经体细胞轴突释放的乙酰胆碱通过激活烟碱能受体而使外括约肌横纹肌收缩，副交感神经节后释放一氧化氮舒张尿道平滑肌[10]。另外，在中枢神经系统的脊髓和脊髓水平，谷氨酸被认为是膀胱和括约肌反射通路中的兴奋性递质，氨基丁酸、甘氨酸和脑啡肽被鉴定为抑制性递质，而5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺则具有促进和(或)抑制调节的功能。

1.3脑功能成像 大脑对通过控制皮质(抑制)、下丘脑后部(刺激)、中脑(抑制)、脑桥(抑制)等4个重要区域控制下尿路[9]。正电子发射断层扫描、功能磁共振成像以及单光子发射计算机化断层显像确定了健康受试者和有症状的患者膀胱充盈和排尿期间激活的脑结构：前额叶皮质、岛叶、前扣带回、丘脑、小脑、下丘脑、脑桥、中脑导水管周围灰质、脑桥排尿中枢、基底神经节。Nardos等[11]认为，杏仁核参与膀胱充盈的正常反应和冲动失禁的起源，抑制由膀胱充盈所引起的紧张等不愉快感觉。Griffiths[12]发现，中脑导水管周围灰质能投射到前脑的扁桃体、末端纹状体的床核、下丘脑和丘脑等部位，并通过这些结构到达膀胱控制网络的其他部分。使用功能磁共振成像探讨膀胱储存和脑控制功能连接在性别中的差异可能是未来研究的方向，NB患者脑内神经病变的位置以及病变在脑内的功能变化也将通过功能磁共振成像得到证实。

2 治疗措施

治疗的目的和重点：①保护上尿路功能；②实现尿控；③恢复部分下尿路功能；④预防复发性尿路感染发生；⑤避免膀胱牵张损伤；⑥允许在低逼尿肌压力下进行低压储存和足够的膀胱排空；⑦改善生活质量，确保社会自制，促进独立生活及重返社会[13]。

2.1保守治疗

2.1.1间歇导尿术与留置导尿 膀胱间歇性充盈与排空有助于恢复膀胱反射，间歇导尿术对实现自我控制很有价值，是治疗NB的首选方案[14]。间歇导尿术包括无菌间歇导尿术和清洁间歇导尿术，其适应证为异常逼尿肌收缩、功能性流出阻塞导致的不平衡排尿、膀胱内残余尿量多于膀胱功能容量的30%[15]。当患者手功能良好，且无明显的痉挛和(或)尿道狭窄时，无菌性间歇导尿是可取的。无菌性间歇导尿插管平均每日4～6次，最佳导尿管尺寸为12～14 Fr，置管时膀胱容积必须保持在400 mL以下。此外，对于重症、上尿路受损或膀胱输尿管反流、体质虚弱不能排空膀胱或不适合其他膀胱管理方法的患者，需要进行经尿道留置导尿。

2.1.2膀胱再训练 膀胱再训练是根据学习理论和条件反射原理，通过患者的主观意识活动或功能锻炼改善膀胱储尿和排尿功能的治疗方法。膀胱再训练可促进膀胱排空，避免感染，保护肾脏功能，主要包括行为技巧、反射性排尿训练、代偿性排尿训练(Valsalva屏气法和Grede手法)、肛门牵张训练及盆底肌训练。

2.1.3药物治疗

2.1.3.1口服药物 抗毒蕈碱药是治疗膀胱过度活动或膀胱顺应性低的金标准及一线选择。目前已经引入索利那新、奥昔布宁、非那立定、曲司氯胺、三环类抗抑郁药等新的抗毒蕈碱药用于治疗神经源性OAB、神经源性NDO或神经源性下尿路功能障碍[16]。有证据表明，长期服用抗毒蕈碱药可能增加痴呆的发病率，65岁以上老年患者应减少或不使用抗毒蕈碱药物处方[17]。近年来，β3肾上腺素能受体激动剂、磷酸二酯酶-5抑制剂、α受体抑制剂、抗癫痫药逐渐用于PSNB的临床治疗[18-19]。

2.1.3.2膀胱内灌注药物 膀胱内药物灌注是指在患者膀胱腔内灌注药物以达到治疗的目的。目前主要用于灌注的药物有C纤维阻滞剂和抗胆碱能药物,直接腔内灌注可减少抗胆碱能药物的不良反应。对口服药物不耐受者，可考虑膀胱内给药。研究提示，膀胱内灌注奥昔布宁可能是另一种治疗NB的方法，高剂量的奥昔布宁可增加膀胱容量、降低膀胱顺应性[20]。其他膀胱内灌注药物如前列腺素E也有一定的疗效，但对于PSNB的疗效尚缺少相关证据。

2.1.3.3A型肉毒毒素 A型肉毒毒素可暂时缓解逼尿肌麻痹，逼尿肌内注射可改善临床和尿动力学参数，其已被批准用于对抗毒蕈碱药反应不足或不能耐受的急迫性尿失禁患者的二线治疗[14]。尿道外括约肌内注射A型肉毒毒素可能是新的研究方向，可减少尿道阻力和膀胱内残余尿量，提高下尿路功能障碍患者的排尿效率。

2.2神经调节疗法

2.2.1骶神经调节(sacral neuromodulation，SNM) SNM是一种使用植入电极向骶骨神经传递无痛、持久、可逆的电脉冲的微创治疗方法，可调节膀胱、肠、括约肌以及盆底的脊髓反射，从而改善和恢复排尿和排泄功能[21]，对保守治疗失败的顽固性排尿功能障碍很有效[22]。20世纪90年代，SNM被美国食品药品管理局批准作为OAB、急迫性尿失禁、尿频-尿急综合征、非梗阻性尿潴留的二线疗法，至今全球有超过17万的患者行SNM植入治疗，并从中获益[23]。SNM的过程如下：患者先接受1～2周的SNM试验，此阶段位于L3的神经受到位于骶孔与外部刺激器相连导线的刺激，患者被指示持续用排尿日记记录膀胱功能和泌尿症状，如果尿失禁改善超过50%，则通过上外侧切口在内部放置可植入的脉冲发生器[24]。研究显示，在为期2年的评估期间，超过50%的NB患者膀胱症状有中度或显著改善[25]。此外，与肉毒素比较发现，SNM治疗OAB的成功率为61%～90%[26]。目前，SNM已经从一个“边缘”实验技术发展成为诊断和治疗膀胱和直肠功能障碍的完整工具，我国目前正在开发一种名为“SacralStim”的SNM植入系统，并在不久的将来问世。

2.2.2经皮胫神经刺激(percutaneous tibial nerve stimulation，PTNS) PTNS是一种可抑制逼尿肌不稳定收缩或反射亢进，增加膀胱容量，有效改善尿频、急迫性尿失禁的微创技术。PTNS的总体成功率为54%～79%[27]，对于因骨骼异常而妨碍骶神经刺激器放置的OAB患者，其是一种更好的神经调节方式[28]。目前唯一一项在卒中环境中使用PTNS的研究显示，受试者的尿频、尿急症状和总体排尿日记变量显著改善，随访12个月后仍持续存在，证明PTNS是治疗男性神经源性OAB安全有效的方法[29]。

2.2.3阴部神经调节(pudendal neuromodulation，PNM) 对于骶神经调节失败的难治性NDO患者可选择PNM治疗。阴部神经主要由来自骶神经根S1、S2和S3的传入感觉纤维组成，参与膀胱的传入调节和膀胱的功能。行PNM治疗有两种方法：一种是采用骶神经刺激器Interstim[30]，经会阴入路或后方入路，局部麻醉下经皮穿刺植入尖端倒刺电极进行神经生理学监测,以指导电极进入阴部神经管,并尽可能地靠近阴部神经。如果尿失禁次数改善超过50%,则二期植入脉冲发生器。另一种方法是采用微型神经刺激器Bion[31]，采用穿刺针和外部脉冲发生器进行尿动力学检查，如果膀胱反射容积或测压容积增加50%以上,则适合植入Bion。刺激阴部神经可以抑制膀胱收缩，调节膀胱顺应性，并增加膀胱容量。Opisso等[32]的研究发现，患有神经源性NDO的患者使用患者控制的阴部神经刺激能增加膀胱容量，并防止不受抑制的逼尿肌收缩。Terlikowski 等[33]采用PNM联合生物反馈对压力性尿失禁患者进行治疗，16周后治疗组患者的生活质量有了明显改善，特别是机体和社会活动方面。尽管PNM在排尿功能障碍患者中取得了初步成果，但需要更多的长期随访研究群体，以提供更多的证据来证明其临床优势。

2.2.4足部刺激 与以上神经调节相比，足部刺激是一种新的抑制膀胱活动和增加膀胱容量的治疗方法，具有非侵入性和易于获得的优点。Tai等[34]研究发现，非侵入性经皮电刺激足部躯体神经能抑制膀胱的反射活动，具有改善OAB症状的潜力。此种方法也在健康人中得到了证实，Chen等[35]对8名受试者进行了90 min的足部刺激，证明足部刺激可以延缓膀胱充盈感，并显著增加健康人的膀胱容量而不出现OAB。Chen等[36]研究表明，在乙状结肠膀胱成形术后进行足部刺激治疗可延缓膀胱充盈感，并显著增加NB患者的膀胱容量；足部刺激还能有效抑制脊髓损伤大鼠的反射性膀胱活动并提高膀胱容量[37]。Schwen等[38]提出了一种将足部刺激与低剂量托特罗定结合治疗OAB的新方法，此研究也提供了支持神经调节和抗毒蕈碱组合治疗的附加治疗益处的第一个客观证据。

2.3生物反馈疗法 生物反馈盆底电刺激治疗可增强盆底肌肉的强度和弹性，反射性抑制膀胱兴奋，对压力性尿失禁(stress urinary incontinence，SUI)有良好的治疗效果。新的生物反馈治疗仪探头有24个电极，能够在诊断和治疗中提供电刺激，记录下距离盆底不同侧面及深度的单个肌肉最近的肌肉肌电活动，治疗时还可根据可视的图形变化指导和协助患者加强盆底肌训练。在下尿路症状的保守治疗中，行为疗法结合生物反馈辅助盆底肌训练是一线治疗方案[39]。Voorham等[40]采用肌电生物反馈辅助盆底肌训练对女性OAB进行治疗，结果发现，患者尿失禁、排尿困难以及抱怨度降低，生活质量有所提高。这是第一个显示盆底侧面单个肌肉层及其附近肌肉的肌电图记录的研究，首次表明了OAB症状减少与肌电活动变化的关系。

2.4尿道重建术

2.4.1增强肠囊成形术(augmentation enterocystoplasty，AE) AE是治疗尿液感染和膀胱输尿管反流的金标准，其目的是创建具有大容量和良好顺应性的储库，同时保留了上尿路功能。研究表明，AE可显著改善膀胱容量，降低膀胱内压力，使膀胱增大后的反流消退，且无需同时行输尿管再植术[41]。Cheng等[42]对AE后患者的尿动力学和代谢结果随访13年发现，患者膀胱容量增加了(91±28) mL，膀胱顺应性增加了87%，逼尿肌过度活动减少了54.2%。Wu等[43]报道102例终末期膀胱疾病患者在接受AE长期治疗后发现，患者的膀胱容量和顺应性显著增高。

2.4.2组织工程膀胱扩张

2.4.2.1小肠黏膜下层膀胱成形术(small intestine submucosa cystoplasty，SISC) 使用SISC再生的膀胱类似于正常膀胱。研究发现，对膀胱容量差的患者行SISC治疗，术后患者的肠功能迅速恢复且肾功能得以保留，无不良现象，提示小肠黏膜下层可用作重建功能性膀胱支架的替代方法[44]。非种子支架是否比细胞种子支架更好还有待观察，但是SISC确实为NB患者的尿路重建提供了潜在可行的选择。

2.4.2.2人工尿道括约肌(artificial urinary sphincter，AUS)植入 AUS是治疗括约肌功能不全引起的尿失禁的金标准，其可为患者提供自发排尿的可能性，在神经源性尿失禁患者的尿路重建中起重要作用[45]。Shen和Chiang[46]对25例完成AUS植入的尿道病变患者进行研究发现，超过一半的完全性尿失禁患者因此受益，且二次植入在所选患者中成功率极高。机器人技术经验的增加及其提供的新简化微创膀胱重建工具将促使机器人辅助AUS植入领域继续发展和改进。未来的AUS应能够模拟人类括约肌，并能通过适应压力变化有效地做出反应。

2.4.2.3吊带术 吊带术是采用自体或异体筋膜及各种人工材料作为吊带，将膀胱颈或尿道向上悬吊的介入方式。经胫骨后无张力阴道吊带术和经闭孔无张力尿道中断悬吊术是目前使用最多的手术路径。经闭孔无张力尿道中断悬吊手术及术后恢复时间短、出血量少、不易损伤膀胱和尿道。有研究采用经闭孔无张力尿道中断悬吊术结合生物反馈盆底电刺激治疗SUI，结果发现，治疗组的治愈率和显效率与单纯经闭孔无张力尿道中断悬吊术组相比分别高出13.33%和6.67%，总排尿量、残余尿量、生活质量也有显著改善[47]。

2.5生物工程

2.5.1干细胞移植 干细胞能够对受损或功能障碍的组织进行直接作用以恢复和维持组织的正常功能，在再生医学领域有巨大的研究潜能。干细胞具有自我更新、克隆形成和多能分化潜能的特征，分泌的生物活性因子能将先天性干细胞和祖细胞导向损伤区域[48]。成体干细胞在所有干细胞中最具代表性，目前使用侵入性较小的肌源性干细胞和脂肪源性干细胞技术就能获得成体干细胞的替代来源，治疗NB的研究大多集中在直接将干细胞注射入尿道，以期修复或再生受损的横纹肌组织。Carr等[49]报道，尿道内肌源性干细胞注射治疗后，患者SUI症状缓解，生活质量明显提高，且未观察到严重不良事件或并发症，初步证实了肌源性干细胞技术的安全性。Shimizu等[50]对前列腺癌术后SUI患者的尿道周围注射脂肪源性干细胞52周后发现，该方法有效且安全。

2.5.2基因治疗 C-纤维膀胱传入通路的功能和形态学变化与脊髓损伤后NDO有关。第一项使用mCherry编码复制缺陷型单纯疱疹病毒型载体与神经元细胞亚型特异性启动子调查小鼠膀胱传入神经元不同群体形态变化的研究发现，脊髓损伤可诱导膀胱传入通路的形态学改变，尤其是C-纤维细胞群，以及小鼠脊髓损伤后膀胱传入神经元中降钙素基因相关肽和瞬时受体电位通道蛋白V1表达的上调[51]。这些发现有助于进一步了解与脊髓损伤相关的下尿路功能障碍的机制，给PSNB的治疗指引新的研究方向。

3 结 语

PSNB康复是当代医学和神经科学的重大问题，其中枢神经调控异常复杂，研究者试图通过脑功能成像技术对控制下尿路的脑区进行观察和探索。药理学治疗的重点放在了逼尿肌的传入侧和中枢神经系统的新靶点上，使用A型肉毒毒素进行的全球试验将有助于建立标准化的注射方案。其他可能富有成效的途径包括干细胞移植、基因治疗及其他神经保护策略，这些方法的重点是恢复性治疗的同时避免破坏性手术，旨在促进神经恢复和保护上尿路功能。尽管一些治疗仍处于动物实验阶段，但有希望结合两种或更多种方法来增强治疗效果，并最终将这些技术转化为人类临床实践。