纵隔放疗相关性心脏瓣膜病变的研究进展

张成鑫，刘海渊，葛圣林

(安徽医科大学第一附属医院心血管外科，合肥 230022)

纵隔放疗在临床被广泛应用于肿瘤的治疗，包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌等。其中，霍奇金淋巴瘤多见于20～34岁成年患者，其早期采用放化疗联合方案能强化肿瘤的治疗并改善患者预后[1]。早期乳腺癌患者行保乳术后采取放疗方案能有效降低局部复发率和病死率。而心血管系统由于对放疗敏感，在放疗治疗过程中心血管不良事件发生率呈上升趋势。目前，放疗相关性心血管系统不良事件主要包括冠状动脉粥样硬化、心包病变、心肌收缩和舒张功能紊乱及瓣膜病变。随着患者生存期的延长，心血管并发症的潜在风险也随之增加并对患者的预后和生活质量产生影响。在接受放疗的霍奇金淋巴瘤患者中，2.9%～17%出现远期瓣膜病变[2-3]。而一项对乳腺癌的研究发现，放疗术后相关瓣膜病变的发生率为0.5%～4.2%[4-5]，且左侧乳腺癌患者放疗术后瓣膜病变的发生率显著高于右侧乳腺癌患者，考虑为右侧放疗时，心脏所接受的放射剂量低于左侧[5]。现就纵隔放疗相关性心脏瓣膜病变的研究进展予以综述。

1 病理学机制

研究表明，接受纵隔放疗的患者瓣膜呈弥漫性或向心性纤维化/增厚并伴有钙化，但并未发现瓣膜存在炎症反应或血管新生改变[6-7]。目前，关于放疗相关性瓣膜损伤的机制尚未明确。但放疗对促纤维化因子(组织生长因子β1及成纤维细胞)的激活效应已经明确，且放疗还能够刺激胶原合成[8]。Nadlonek等[9]研究指出，主动脉瓣间质细胞放疗后呈成骨化趋势。这使得成骨因子的表达水平持续升高，包括骨成形蛋白2、骨桥蛋白、碱性磷酸酶及转录因子Runx2。它们在骨化过程中发挥重要作用，且也可以作为放疗术后常见瓣膜钙化的独立风险因素。

2 风险因素

放疗剂量、放疗后生存期、放疗过程中联合化疗方案及心脏暴露剂量对放疗相关性瓣膜病变均具有重要意义。但目前尚无研究对以上变量在瓣膜畸形患者中的影响效应进行评估。①放疗剂量。在霍奇金淋巴瘤的治疗中，放疗剂量是治疗结束后放疗相关性瓣膜病变发病的重要风险因素。有研究指出，放疗剂量增加时瓣膜病变的风险也会随之升高[10]。在≤30 Gy、31～35 Gy、36～40 Gy和>40 Gy剂量组中，经评估瓣膜病变风险概率分别为常规对照组的1.4、3.1、5.4和11.8倍[10]。②放疗后生存期。目前，尚无前瞻性研究对常规放疗后生存期与放疗相关性瓣膜损伤之间的关联性进行全面评估。Hull等[11]指出，在放疗结束后生存期为10、15和20年的患者中，中重度瓣膜功能失调的发生率分别为1%、4%和6%。③联合化疗方案。Aleman等[12]发现，蒽环类化疗药物与瓣膜病变之间存在相关性，且与非蒽环类化疗患者相比，联合蒽环类化疗药物的纵隔放疗患者瓣膜病变的发生率增加2倍。此外，联合使用蒽环类药物剂量与瓣膜病变严重程度之间的差异有统计学意义[3]。当蒽环类药物剂量为35～200 mg/m2时，纵隔放疗患者瓣膜结构未见明显病变；而当剂量调整为200～325 mg/m2和350～880 mg/m2时，其风险评估值分别增加1.5和3.3[3]。Cutter等[10]研究指出，蒽环类化疗药物与瓣膜病变之间无相关性。但该研究并未表明患者蒽环类药物的使用剂量，所以接受低剂量与高剂量治疗患者的比例可能对研究结果产生影响。④心脏暴露剂量。在霍奇金淋巴瘤的研究中，学者对心脏亚结构所接受的放疗剂量与瓣膜病变发病率之间的剂量-反应关系已展开测评。Cella等[13]指出，如果左心房接受25 Gy放疗剂量的面积超过63%或左心室接受30 Gy放疗剂量的面积超过25%，则预示主动脉瓣或二尖瓣可能出现病变。此外，他们还发现全心接受放疗剂量阈值为33 Gy，超过该阈值水平则极有可能导致瓣膜病变。上述研究提示，在放疗期间能通过剂量预定指标对远期放疗相关性瓣膜病变进行预测。一项随访研究发现，瓣膜病变与30 Gy放疗剂量下左心房和左心室的容量百分比呈正相关[14]。

3 诊断方式

纵隔放疗相关性瓣膜病变的诊断内容包括确定瓣膜的结构异常、瓣膜功能失调及评估由功能失调所致的不良影响。目前，超声心动图是检测心脏瓣膜形态和功能的金标准，当其提供的诊断信息不充分时，可通过心血管磁共振成像予以完善。此外，心血管磁共振成像还能对心肌的纤维化程度进行评估。CT则被用于评价放疗相关性心脏损伤其他方面的信息，如冠状动脉的损伤和心包增厚/钙化等[15]。

作为诊断心脏瓣膜病变的金标准，在瓣膜病变早期，超声心动图的检测无特异性，其主要表现为瓣叶的弥漫性增厚及瓣下结构异常但不伴有功能性障碍。而典型的瓣叶向心性钙化形态学改变见于二尖瓣前叶的钙化灶向主动脉瓣和主动脉窦处延伸。Heidenreich等[16]发现，瓣叶的向心性钙化是放疗术后相关瓣膜病变的主要表现形式。在放疗术后5年，39%的患者经诊断存在主动脉瓣和二尖瓣钙化；而在放疗术后超过20年的患者中，瓣膜钙化患者的比例达90%[16]。瓣膜出现不同程度的增厚和钙化导致其活动受限，最终形成瓣膜狭窄或关闭不全。与风湿性瓣膜疾病不同，放疗所致的瓣膜狭窄或关闭不全并不存在瓣叶融合的情况[17]。

除病变瓣膜的形态学变化外，瓣膜的受累概率也不同。对于放疗术后超过20年的患者，中重度主动脉瓣、二尖瓣、三尖瓣和肺动脉瓣关闭不全的发病率分别为15%、4.1%、4.1%和0%；其中主动脉瓣狭窄患者的比例为16%，而非放疗对照组主动脉狭窄的比例<0.5%[18]。瓣膜的病变随病程时间呈进行性改变，但也可能存在短期内病情迅速进展至重度功能不全需要干预治疗的情况。Wethal等[19]研究发现，放疗术后10年，37%的患者存在瓣膜关闭不全但无明显临床症状，再经12～14年则可能进展至中度关闭不全。此外，39%的患者在放疗术后10年经诊断出现主动脉瓣狭窄但无显著症状，而再经12～14年出现临床症状[19]。Cutter等[10]的研究结果与之相似，他们发现56%的患者瓣膜病变的程度随病程时间呈进行性改变。

对于纵隔放疗的患者，其左心室心肌收缩功能普遍受到影响。在非放疗对照组中，左心室收缩功能受限的患者数量比例仅为3%；而放疗组中，这一比例为36%[16]。此外，局部心肌异常活动的风险因素分别为放疗剂量、患者年龄及放疗后生存期。对于放疗术后左心室射血分数正常的患者，通过心肌显影成像技术能有效监测心肌功能的降低幅度。但该技术的临床价值及对预后的评估意义尚需数据支持[15]。放疗相关性心包病变主要表现为心包增厚并可能伴有缩窄性心包炎，即心包增厚合并心脏舒张功能受限，其导致二尖瓣血流流量受影响，进而出现呼吸循环系统症状[15]。

4 治疗方案

Galper等[20]在针对1 279例霍奇金淋巴瘤患者的研究中发现，6.1%的患者在放疗术后出现中重度瓣膜病变，中位发病时间为16.1年，而在瓣膜病变患者中，34.6%(27/78)的患者需要通过手术治疗。可见，瓣膜手术是当前治疗放疗所致心脏瓣膜病变的重要手段和方式。

传统心血管外科手术患者的围术期风险评级对放疗所致的特定心血管并发症并不具备显著的临床意义。既往纵隔放疗患者由于放疗对纵隔结构的影响导致其存在多种并发症，从而使针对该类患者的外科瓣膜手术难度增加。Handa等[21]对既往行纵隔放疗且拟行瓣膜手术治疗的60例患者进行研究发现，放疗相关性心肺并发症在此群体中呈高发趋势，冠状动脉病变、肺纤维化、缩窄性心包炎及传导阻滞异常的发生率分别为60%、57%、22%和10%；患者围术期病死率为12%，其主要风险因素为缩窄性心包炎既往史、术前左心室射血分数水平降低及术中体外循环时间延长。此外，围术期呼吸功能衰竭所致的长期机械通气及永久性心脏起搏器植入也不容忽视。

Chang等[22]将既往纵隔放疗并行心外瓣膜手术的患者作为研究对象，探讨纵隔放疗远期效应对其预后的影响。结果显示，既往放疗高剂量组患者接受心外瓣膜手术后病死率较低剂量组患者显著升高，且高剂量组患者术后呼吸功能衰竭的发生率超过低剂量组患者的3.5倍。这表明，对既往放疗患者制订心外瓣膜手术方案时需进行充分的风险评级，并对该类患者心肺并发症的情况予以全面评估，尤其是心肌收缩功能是否存在影响及肺部是否存在纤维化改变。

放疗相关性心脏瓣膜损伤患者经CT检测证实，60%存在主动脉钙化病变[23]。在瓣膜手术中，对完全性钙化的主动脉进行操作会导致脑血管栓塞的风险显著升高，因此对于主动脉钙化病例，可以考虑更换手术方式并建议采用经皮路径替代开放手术[23]。纵隔粘连或纤维化的患者行瓣膜手术时可能会造成纵隔的结构破坏，而CT已被证实能有效识别重要结构的粘连程度，如右心室与胸壁之间的粘连[24]。但CT的阴性结果并不能排除纵隔纤维化的诊断。

4.1瓣膜置换手术 放疗相关性瓣膜病变患者的最适手术方式需要根据病情和患者的不同状况分别予以考量。Crestanello等[25]对既往纵隔放疗并行二尖瓣和(或)三尖瓣手术的患者进行研究，既往纵隔放疗患者分别行瓣膜成形修复和瓣膜置换。结果显示，两组患者的5年总生存率比较差异无统计学意义。此外，两组患者行二次瓣膜手术或心脏移植手术的概率比较差异也无统计学意义。可见，由于该研究样本量较小，瓣膜成形与瓣膜置换两者间的优势对比并不明确。

经皮瓣膜手术为传统开放手术存在高度风险的患者提供了满意的替代治疗方式，此类患者主要存在纵隔纤维化、胸壁畸形及主动脉钙化。Dijos等[26]对于既往行纵隔放疗的患者行经导管主动脉瓣置换手术，患者经纵隔放疗术后出现不同程度的纵隔纤维化、胸壁畸形及主动脉钙化。结果显示，该类患者行经导管主动脉瓣置换手术成功率较开放手术显著升高，且术后6个月的病死率也得到明显改善。另有研究显示，经导管二尖瓣瓣膜成形适用于既往放疗的中重度二尖瓣反流患者[27]。

放疗相关性瓣膜病变患者行心外手术治疗后的远期病死率较预期高。在Wu等[28]的研究中，放疗相关性瓣膜病变患者行心外手术的生存率为45%，中位随访期为7.6年，而在非放疗相关性病变手术的对照组中，在同中位随访期时生存率为72%。此外，在放疗相关性瓣膜病变患者术后的死亡因素中心肺并发症占49%[28]。另一项研究发现，主动脉瓣-二尖瓣幕的厚度是术后远期病死率最为重要的预测因子[29]，而欧洲心血管手术危险因素评分只作为术后病死率的二级预测因子[24]。

4.2优化放疗剂量 放疗作为肿瘤治疗的必要手段被广泛应用于临床。在确定病灶足量放疗的基础上，如何降低正常组织所接受的放疗剂量是放疗领域的核心研究方向之一。在早期霍奇金淋巴瘤的治疗中，将放疗野的面积予以控制优化，从扩大野、累及野及淋巴结引流区域累及野放疗技术，正常组织接受的放疗剂量得到有效限制且病情的局部复发率未见明显增加[30]。Maraldo等[31]对局限性淋巴结引流区域累及野放疗和扩展性斗篷野放疗进行对比发现，前者治疗心脏瓣膜接受的放疗剂量较后者显著降低，且累及野放疗技术中心脏瓣膜受累风险概率为0.8%，而斗篷野放疗技术中心脏瓣膜受累风险概率为16.4%。

包括调强放疗和质子放疗在内的新型放疗技术，通过改善靶区的适形度将正常组织隔离于放疗野之外。同时，根据放疗野靶区的形态特点进行相应的塑形调控有利于明确放疗的限制范围。Hoppe等[32]对三种放疗模式，即三维适形放疗、调强放疗和质子放疗对心脏瓣膜的剂量影响进行对比研究。结果显示，与三维适形放疗相比，调强放疗和质子放疗能降低左右心室、主动脉瓣、二尖瓣和三尖瓣的平均放射剂量。此外，也有研究指出，调强放疗和三维适形放疗治疗期间患者深吸屏气也能有效降低心脏的放疗剂量[33]。根据患者的个体特点，包括肿瘤大小、位置、淋巴结受累程度，确定最适放疗野，选择最佳放疗方式，制订个体化放疗方案，将正常组织所接受的放疗毒性和患者远期并发症的影响降低到最小化[34]。

5 小 结

在临床实践中，放疗是心脏瓣膜病变的风险因素，多种因子参与其病变病理过程，如促纤维化因子、成骨因子等。瓣膜病变的主要病理形式为纤维化和钙化。在诊断方面，超声心动图的临床意义最为重要，而磁共振成像和CT的使用具有积极的辅助效应。在受累瓣膜的概率层面，主动脉瓣最易受累。虽然瓣膜病变早期可能无症状，但部分患者有必要接受瓣膜手术。瓣膜手术远期预后和风险与纵隔放疗并发症相关，包括心包活动受限、左心室功能不全以及肺纤维化。目前，所采用的放疗技术能有效降低心脏的放疗剂量，且剂量测定模型已被用于预测放疗相关瓣膜病变的远期风险。未来，应对放疗相关性瓣膜的损伤机制及分子生物学特点进行深入研究。