干扰素诱发甲状腺疾病的研究进展

张喆，秦立娥

天津市北辰医院 （天津 300400）

目前，接受干扰素治疗的患者数量逐渐增加，然而，在使用干扰素进行治疗的过程中，经常会诱发严重的甲状腺疾病，严重影响患者的身体健康，因此，在使用干扰素进行疾病治疗的过程中，应总结经验，树立正确的意识，采用合理的方式维护患者的身心健康与生命安全，充分发挥干扰素药物的积极作用。本研究主要介绍干扰素诱发甲状腺疾病的类型、机制、诊断和治疗等内容。

1 干扰素诱发甲状腺疾病的类型

根据流行病学特点，干扰素诱发的甲状腺疾病可分为自身免疫性甲状腺疾病和非自身免疫性甲状腺疾病［1］。干扰素诱发的自身免疫性甲状腺疾病又可分为桥本氏甲状腺炎、Graves病，以及仅表现为产生甲状腺自身抗体；而非自身免疫性甲状腺疾病可表现为破坏性甲状腺炎或非自身免疫性甲状腺功能减退症。

1.1 干扰素诱发的自身免疫性甲状腺疾病

桥本氏甲状腺炎是最常见的干扰素诱发的自身免疫性甲状腺疾病，干扰素起始治疗前甲状腺自身抗体阳性是发展为桥本氏甲状腺炎的高危因素［2-3］。干扰素诱发Graves病临床少见，一项回顾性研究报道接受干扰素治疗的321例乙型或丙型病毒性肝炎患者中有10例患者出现甲状腺毒症症状，其中的6例患者被确诊为Graves病［4］。仅表现为甲状腺自身抗体 （包括甲状腺过氧化物酶抗体及甲状腺球蛋白抗体）阳性是最为常见的甲状腺自身免疫性疾病，干扰素诱发甲状腺自身抗体产生的发生率为10%～40%，女性患者多于男性，且随年龄增加而增加［5］。

1.2 干扰素诱发的非自身免疫性甲状腺疾病

干扰素诱发的非自身免疫性甲状腺疾病临床亦较为常见，可占干扰素所诱发甲状腺疾病的50%，主要表现为破坏性甲状腺炎［6］。破坏性甲状腺炎是一种可自愈性甲状腺炎性破坏过程，早期为甲状腺毒症期，随后为甲状腺功能减退期，大多数患者最终可自行痊愈，但再次应用干扰素治疗可能导致其复发。干扰素诱发的破坏性甲状腺炎主要诊断依据为促甲状腺激素受体抗体 （TRAb）阴性及甲状腺摄碘率降低。干扰素诱发的非自身免疫性甲状腺疾病也可表现为甲状腺自身抗体阴性的甲状腺功能减退症，多数情况下为一过性，可随着干扰素治疗的结束而自行缓解。

2 干扰素诱发甲状腺疾病的机制

干扰素治疗感染性疾病及恶性肿瘤患者主要通过影响机体免疫系统而发挥作用。因此，多年来认为，干扰素诱发甲状腺疾病主要是由于免疫调节紊乱所引起。然而，尽管免疫机制可诱发甲状腺疾病，干扰素对于甲状腺腺体的直接作用也扮演一定角色［7］。

2.1 干扰素诱发甲状腺疾病的免疫机制

干扰素进入体内与其受体相结合激活JAK-STAT旁路，导致大量细胞因子及黏附细胞因子等干扰素刺激因子（ISGs）的活化，这些因素可诱发甲状腺自身免疫反应。干扰素可增加甲状腺上皮细胞主要组织相容性复合体 （MHC）Ⅰ类抗原的表达，该抗原的过度表达可以活化T淋巴细胞，导致甲状腺组织细胞破坏诱发炎症反应。干扰素可通过启动Th1细胞介导的免疫反应产生γ-干扰素 （IFN-γ）及 白细胞介素 （IL）-2等细胞因子诱发炎症反应。李妍等［8］研究认为，干扰素诱发Graves病的启动阶段是由Th1细胞介导的免疫反应。干扰素可以增强淋巴细胞、巨噬细胞及自然杀伤细胞的活性，同时也可活化中性粒细胞和单核细胞，还可以诱导与自身免疫性甲状腺疾病相关的细胞因子 （如IL-6等）的产生。干扰素其他的作用包括改变免疫球蛋白的产生及降低T调节细胞的功能，从而导致自身免疫应答的产生［9］。

2.2 干扰素对于甲状腺组织的直接作用

干扰素能够抑制体外培养人甲状腺细胞中促甲状腺激素（TSH）介导的甲状腺球蛋白 （Tg）、甲状腺过氧化物酶 （TPO）和钠碘转运体 （NIS）基因表达，可诱导甲状腺细胞坏死［10-11］。上述研究证实了干扰素对于甲状腺滤泡细胞的直接毒性作用，可以解释干扰素诱发的非自身免疫性甲状腺疾病的发生。

3 干扰素诱发甲状腺疾病的诊断

干扰素诱发甲状腺疾病往往会漏诊，症状常与原发病及干扰素治疗本身相重叠，甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症的症状常被认为是原发疾病或干扰素治疗所引起［12］。干扰素诱发甲状腺疾病若不及时诊治常会造成严重后果，所有患者在接受干扰素治疗前均应筛查是否患有甲状腺疾病，其检测指标除TSH外还应包括甲状腺自身抗体 ［甲状腺球蛋白抗体 （TgAb），抗甲状腺过氧化物酶自身抗体 （TPOAb）］，并在治疗过程中定期常规检测其变化［6］。若TSH正常且甲状腺自身抗体阴性，每3个月应检测1次TSH水平至干扰素治疗结束；若TSH正常而甲状腺自身抗体阳性，应每2个月应检测1次TSH水平。临床医师应常规检查患者是否出现甲状腺功能异常的症状 （如心动过速或心动过缓、怕热或怕冷、异常的体重变化等）。若患者在接受干扰素治疗过程中甲状腺功能出现异常，则应进行详细检查。对于甲状腺毒症，为了鉴别Graves病与破坏性甲状腺炎应检测TRAb、TPOAb及TgAb水平，若自身抗体阴性应进一步行甲状腺摄131I率及甲状腺核素显像检查。对于甲状腺功能减退应进一步检查甲状腺功能全项及甲状腺自身抗体 （TPOAb、TgAb）。

4 干扰素诱发甲状腺疾病的治疗

干扰素诱发甲状腺疾病的治疗主要涉及缓解甲状腺毒症症状及纠正甲状腺功能减退状态。

4.1 干扰素诱发甲状腺毒症的治疗

大多数干扰素诱发的甲状腺毒症为破坏性甲状腺炎，症状明显患者可应用β-受体阻滞剂，由于在出现甲状腺毒症数周后可发生甲状腺功能减退，故应定期检测甲状腺功能。大多数患者可自愈，干扰素治疗仍可继续，但少数患者甲状腺毒症症状比较严重，需终止干扰素治疗。一部分患者干扰素复治后可导致甲状腺毒症复发，因此，再次应用干扰素治疗后应密切监测甲状腺激素水平。干扰素诱发的Graves病患者应采用放射性131I或手术治疗，不推荐应用抗甲状腺药物，因为后者可造成或加重肝功能损害。

4.2 干扰素诱发甲状腺功能减退症的治疗

干扰素诱发甲状腺功能减退症患者仅需要接受甲状腺激素替代治疗，不需要停止干扰素治疗，但需要至少每2个月检测1次甲状腺激素水平以调整甲状腺激素用量。

5 干扰素诱发甲状腺疾病的小结与进展

干扰素诱发甲状腺疾病是干扰素治疗的常见不良反应；干扰素诱发甲状腺疾病发病机制目前尚不完全清楚，主要包括免疫机制及干扰素对于甲状腺组织的直接作用，且遗传因素也发挥着重要作用；患者接受干扰素治疗前应常规检测基础TSH水平及甲状腺自身抗体水平，治疗过程中应每2～3个月检测1次TSH水平；大多数干扰素诱发的甲状腺疾病患者临床症状轻微，但少数患者甲状腺毒症症状常较明显从而导致干扰素治疗的中断。干扰素诱发甲状腺疾病的治疗主要取决于其临床类型及临床表现。目前关于干扰素诱发甲状腺疾病的研究工作主要包括明确干扰素诱发甲状腺疾病发病机制及相关致病基因，制定临床策略用于预测及预防其发生；大规模前瞻性研究对危险因素进行分层，制定随访及治疗措施等。