癌胚抗原在结直肠癌诊治中的应用进展*

李聪，万德森

中山大学肿瘤防治中心结直肠科，华南肿瘤学国家重点实验室，肿瘤医学协同创新中心 广东广州 510060

结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。最新的全球流行病学资料即2018年更新的GLOBAL CAN统计表明，结直肠癌的发病率在全球人口中位列第三（10.2%），其中，在男性中位居第三，在女性中位居第二［1］。在美国，2018年预计有95 270例新发结肠癌和43 030例新发直肠癌患者，同年预计将有50 630人死于结直肠癌［2］。在中国，结直肠癌也是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率位列肺癌、胃癌之后的第3位，新发病例达38.8万例，死亡18.7万例［3］。不容乐观的是，近十余年来，结直肠癌的发病率仍在持续上升，在经济较发达的城市如广州、上海等尤为明显。作为结直肠癌临床诊断中应用最广泛的血清学标志物，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）在结直肠癌诊治中的重要性不言而喻。尽管近年来在结直肠癌领域对体液诊断、靶向治疗、微创手术、立体定向放疗等诊治方法的探索如火如荼，但被视为传统诊断指标的CEA在结直肠癌筛查诊断、术后监测、晚期患者疗效预测及作为治疗靶点等多方面同样有着诸多令人意外的进展或发现。本文将上述几个方面的进展内容综合介绍如下。

1 筛查诊断

早期被临床普遍接受的结直肠癌筛查主要方式有粪便隐血试验、结肠镜检查，而在血液学检测方面使用最广泛的标志物便是CEA。尽管有许多研究试图将CEA联合其他标志物包括一些分子标志物或者cfDNA的检测来提高其检出早期结直肠癌和高危息肉的敏感性，如Werner等［4］设计了包含CEA、抗p53抗体、铁蛋白、骨桥蛋白以及Seprase等五种血清标志物组合用来检测早期结直肠癌，但结果显示敏感性较免疫法粪便隐血试验（FIT）差。然而，我们不能忽略CEA对结直肠癌早期筛查的积极作用。有研究发现，CEA水平在三分之一的无症状结直肠癌患者中升高，当临界值设为5 ng/mL时，13%的结直肠癌患者在出现症状4年前CEA就有升高，25%的患者出现症状1年前CEA便升高。CEA平均提前于出现临床症状17～24个月即可呈现检测阳性，而联用CYFRA21-1和CA125并未增加获益［5］。因此，尽管单独使用时并不具有足够有效的敏感性和特异性，但作为结直肠癌最重要的血清标志物，CEA仍是结直肠癌早期筛查必不可少的血清学检查项目。

2 术后复发和微转移监测

长期以来，结直肠癌患者根治术后常规随访推荐检测CEA浓度，以提示临床有无复发转移的可能。但是，对于术后复发的检测标准应采用何范围的CEA浓度值能减少漏诊率，临床上一直争论不休。有学者经Meta分析发现［6］，在7个以2.5μg/L为截断值的研究中，CEA检测复发的敏感度为82%，特异度为80%，在23个以CEA 5μg/L为截断值的研究中，敏感度为71%，特异度为88%，在7个以CEA 10μg/L为截断值的研究中，敏感度为68%，特异度为97%。也就是说，即使把CEA参考值降至2.5 μg/L，也仍然有18%的可能会漏诊复发患者，且有20%的可能会误诊。因此，术后CEA监测固然重要，但其效能也是有限的，不能用其作为考察是否复发的单一指标，最好结合其他诊断手段如确切的影像学检查结果一起评估术后复发的可能［7］。此外，也曾有学者研究结直肠癌患者术后切除的淋巴结中CEA表达的情况，发现即使出现淋巴结CEA表达阳性，即存在微转移的II期患者，与无淋巴结微转移的患者相比，预后相当。这类研究近年来已鲜有报道，代之以大量的循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环肿瘤细胞等研究，来探索肿瘤发生微转移的早期预测。

3 晚期患者疗效预测

在晚期结直肠癌患者的治疗中，也有许多研究关注了CEA与预后和疗效的相关性。目前发现，虽然有诸多证据表明基线血浆CEA是晚期结直肠癌患者的独立预后因子［8］，但CEA能否作为晚期治疗的疗效预测因子仍无定论，尤其是基线CEA水平与抗血管生成治疗及抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗疗效是否有相关性仍不明确。来自HORIZONII和HORIZONIII试验的数据虽然再次证实了晚期结直肠癌患者的基线CEA水平是独立的预后因子，其中描述CEA≤10μg/L的亚组较CEA＞10μg/L的亚组总生存期（OS）有明显优势。【HORIZON II研究结果：23.5个月vs.15.0个月，HR=1.63（95%CI：1.36～1.96）；HORIZONIII研究结果：26.7个月vs.18.3个月，HR=1.50（95%CI：1.29～1.76）】［9］。但基于HORIZONII和HORIZONIII的分析均未证实CEA与抗血管内皮生长因子（VEGF）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）西地尼布（Cediranib）的疗效相关［10］。现有的瑞格菲尼、安罗替尼、呋喹替尼等小分子抗血管TKI疗效与CEA之间的相关性是否类似尚需更多研究证据明确。

对于基线CEA水平与抗血管单克隆抗体疗效是否相关的问题，Prager等［11］的回顾性研究中观察到基线CEA水平可预测使用贝伐珠单抗治疗患者的生存，却不能预测使用抗EGFR单抗治疗患者的生存。在CEA≤中间值26.8 ng/mL的亚组中，贝伐珠单抗作为基础治疗的疾病控制率（DCR）为84%，而在CEA＞中间值26.8 ng/mL的亚组，贝伐珠单抗为基础的治疗DCR为60%，两组比较差异有统计学意义（P=0.005）。CEA对血管生成的影响不同于VEGF通路，因此即使VEGF通路被抑制了，CEA仍可能通过其他潜在的机制产生血管生成效应。Holch等［12］最近发表的RAS野生型晚期结直肠癌临床治疗研究中，FOLFIRI联合西妥昔单抗对比FOLFIRI联合贝伐单抗的FIRE-3，基线CEA水平与疗效相关性的分析结果显示，高CEA亚组（＞10 ng/mL，n=237）相比于低CEA亚组（≤10 ng/mL，n=119）在FOLFIRI联合贝伐珠单抗组的OS更短（HR=1.50，P=0.036），但在FOLFIRI联合西妥昔单抗组则未见到不同CEA水平亚组之间的生存差异（HR=1.07，P=0.74）。在高CEA亚组中，FOLFIRI联合西妥昔单抗相比FOLFIRI联合贝伐珠单抗有更好的OS获益（HR=0.56，P＜0.001），而在低CEA亚组之中，未发现西妥昔单抗对比贝伐珠单抗的获益优势（HR=0.78，P=0.30）；此外，FORFIRI/西妥昔单抗在高CEA亚组的缓解率优势（OR=2.21，P=0.006）明显高于低CEA亚组的缓解率优势（OR=0.90，P=0.85）。该研究结果提示，高CEA水平与贝伐珠单抗的疗效呈负相关，且在高CEA亚组中联合西妥昔单抗的缩瘤效果更为明显。

CEA与其他抗血管生成单克隆抗体的疗效相关性也在探索之中。Yoshino等［13］探索了RAISE研究中基线CEA在ramucirumab二线治疗晚期结直肠癌的疗效预测作用。研究结果提示，在CEA高于10 ng/mL和低于10 ng/mL亚组中ramucirumab相比于安慰剂均有生存获益，但低CEA亚组中ramucirumab的获益更为明显。这可能与Prager等［11］的研究中提到的CEA潜在的血管生成效应相关，即CEA高的亚组中抗血管生成治疗的疗效可能欠佳。

4 治疗靶点

有研究发现，CEA也可能作为晚期肿瘤患者治疗的靶点。CEA-TCB是一种新型的T细胞双特异性抗体，靶点为肿瘤细胞上的CEA和T细胞上的CD3。临床前试验中，CEA-TCB可增加T细胞浸润及活化T细胞介导的肿瘤细胞杀伤及上调PD-L1/PD-1。在2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议上报告了一项I期临床研究，把CEA阳性实体瘤（≥20%的肿瘤细胞中高度或中度表达CEA）分为CEA-TCB单药组及CEA-TCB联合阿特朱单抗（atezolizumab）组，单药组中的2例微卫星稳定（MSS）结直肠癌患者以及联合治疗组中2例MSS结直肠癌和1例微卫星高度不稳定（MSI-H）结直肠癌患者获得了部分缓解（PR），单药组4例（13%）MSS患者及联合组4例（29%）MSS患者肿瘤缩减了10%～30%，评价为稳定（SD），该研究结果为晚期结直肠癌患者中占多数的MSS患者的临床治疗提供了探索方向［14］。

此外，CEA作为靶点与放疗结合的治疗探索也比较多见。放射标记抗体治疗肿瘤受限于血浆清除率低，从而造成对骨髓等组织持续放射导致不良反应，因此Schoffelen等［15］尝试用非放射性标记的双特异性单抗（抗CEA相关细胞粘附分子5-CEACAM5×抗半抗原HSG的bsMAb）预靶向治疗之后再使用序贯快速清除的放射性标记的半抗原肽（IMP288），在表达CEA的标准治疗失败的结直肠癌患者中进行了I期临床研究，结果显示177Lu-IMP288安全可控，最常见的3～4级不良反应为血小板减少，发生率为10%。另一项针对CEACAM5的131I标记放射免疫治疗用于血浆CEA升高的结直肠癌患者根治术后辅助治疗的研究，也进展到了II期临床试验：63例受试者中14例发生4度血液学毒性；19例由于PS评分恶化（n=5）和复发（n=14）不能接受第二次放射免疫治疗；第2周期后44例中的9例发生4度血液学毒性，5例发生骨髓增生异常综合征；辅助治疗组的OS达到75.6个月，但其血液学毒性可能成为该方法的主要限制［16］。Waaijer等进行了89锆标记的抗CEA和抗T细胞上CD3的双特异性接合抗体AMG211用于CEA阳性实体瘤的临床前试验，该研究结果显示89Zr-AMG211有剂量依赖性的CEA特异性肿瘤摄取和组织分布，期待其进入临床试验［17］。

5 其他

除了作为放射免疫的结合靶点，在基因疫苗领域的探索也有CEA的身影。Mccann等［18］评估了DNA融合疫苗靶向结合CEA 605-613的HLA-A 0201结合肽CAP-1，并将其联结到破伤风毒素C片段的免疫刺激结构域，该研究入组27例表达CEA的恶性肿瘤患者，肌注裸DNA 1 mg/剂共6次，结构域发生特异性免疫反应视为免疫成功，结果显示：全部不可测量病灶及60%的有可测量病灶患者均有免疫反应，分别有58%和20%的患者抗CAP-1 CD8+T细胞增加；48%的患者发生腹泻，相比于未发生腹泻者，其CEA降低（P＜0.001）及改善的免疫反应更为常见。在晚期患者中，CEA降低与OS改善相关（HR=0.14，P=0.017）。尽管入组样本例数不多，但该项研究结果显示，尝试将CEA与抗程序性细胞死亡蛋白配体-1（PD-L1）抗体进行联合，可能会有新的收获。

6 结语

CEA虽然已不是国际研究的热点，但我们不能否认，在结直肠癌早期筛查诊断、术后监测以及晚期预后、疗效监测等多方面其仍具有重要的作用，尤其在晚期预后和疗效的预测方面，CEA的研究依然有新的进展。如何冷静客观看待ctDNA、下一代测序等热点研究结果的同时把CEA与其他有效的新诊断、治疗手段结合起来，为结直肠癌的临床诊治发挥最大作用，也许是我们现在需要思考的。