多奈哌齐对老年性痴呆症患者的疗效及对行为和认知功能的影响

刘玲玲，姜 鑫，宋艳荣

0 引言

老年性痴呆症[1]是神经内科常见的神经退行性病变，又称为阿尔兹海默病(Alzheimer′s disease，AD)，具有起病隐匿、病情漫长及进行性进展等特征，其具体病因迄今仍未明确，主要考虑与家族史、某些躯体疾病、头部外伤、免疫系统疾病以及社会心理因素等有关。流行病学统计显示，目前，全球老年性痴呆症患者数达2 420万，且每年新发病例达460万，而我国60岁以上人群中发病率约为5.0%，且随着人口老龄化加重，该数据正呈现逐年升高之势，严重威胁着老年人群生命健康[2]。研究表明，老年性痴呆症患者存在大脑皮质、海马等神经细胞功能退化，导致患者高级认知功能损害，出现记忆力、判断力、定向力以及语言功能障碍，并伴有人格改变及情感反应障碍，加重家庭及社会负担，对老年人的健康和生活质量造成严重影响[3]。目前，老年性痴呆症治疗以药物为主，但临床尚无特效治疗药物，仅能不同程度改善患者病情。尼莫地平是一种钙离子通道拮抗剂，在高血压治疗中有着较好疗效，可有效抑制平滑肌收缩，保护及促进中枢神经元恢复[4]。多奈哌齐属于第2代胆碱酯酶抑制剂，可有效降低乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱活性，进而提升乙酰胆碱含量，达到改善认知功能的作用。目前两种药物在老年性痴呆症治疗中均有所应用，但关于其联合用药的报道较少，本研究观察两种药物联合应用的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2016年1月至2017年10月符合纳入标准的老年痴呆症患者94例，纳入标准[5]：①符合美国精神病学会《精神障碍诊断与统计手册》修订第4版(DSM-Ⅳ)的痴呆诊断标准；②无严重心肝肾功能不全等疾病；③患者年龄均≥60岁；④无尼莫地平和多奈哌齐过敏史；⑤患者本人、家属或授权委托人签署知情同意书。排除标准[6]：①患有脑梗死血管性损伤等其他可致痴呆的疾病；②原发性智力障碍或言语障碍；③严重的脑瘤或脑手术史；④合并严重免疫、内分泌或血液等系统疾病或精神病。将患者随机分为对照组和观察组(各47例)，对照组男22例，女25例，年龄60～85岁，平均年龄(72.49±6.26)岁，病程9个月～7年，平均病程(3.92±0.87)年。观察组男24例，女23例，年龄60～82岁，平均年龄(71.52±6.35)岁；病程8个月～6年，平均病程(3.72±1.05)年。两组患者在性别、年龄、平均病程方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 为排除其他潜在血管性疾病影响阿尔兹海默症的特异性表现，两组患者均接受降血压、降血糖、扩张冠状动脉及抗血小板等常规治疗，对照组患者口服尼莫地平治疗，在此基础上，观察组口服多奈哌齐[卫材(中国)药业有限公司，批号：H20070181，5 mg]治疗，剂量：5 mg/次、1次/d，用药4周后增加剂量至10 mg/d。两组患者均连续治疗2个月。

1.3 观察指标 ①两组患者的治疗总有效率；②两组患者治疗前后的简易精神状况检查表(MMSE)评分、Barthel指数(BI)、阿尔兹海默病评定量表的认知分量表(ADAS-Cog)及痴呆病理行为评估量表(BEHAVE-AD)评分；③两组患者治疗后的不良反应发生率。

1.4 疗效标准 临床疗效评价标准：①显效:患者记忆及失语能力恢复；②有效:患者无认知障碍，有时会出现构音困难和失语，长时间给药治疗能够恢复；③无效:患者病情部分恢复或者相对于给药之前没有明显改观。

采用BEHAVE-AD评价患者的精神行为症状，分数越低代表患者的精神行为症状越轻微，同时，根据治疗前后的BEHAVE-AD评分减分率进行疗效评定[7]，分为：①显效：BEHAVE-AD减分率≥60%；②有效：BEHAVE-AD减分率≥30%；③无效：BEHAVE-AD减分率<30%。

采用MMSE评价患者的精神状态，评分范围为0～30分，分数越高代表患者的精神状况越好。采用BI评价患者的生活质量，总分100分，分数越高表明患者的生活质量越好。采用ADAS-Cog评价患者的认知能力，评分范围为0～70，分数越低代表患者认知能力越好。采用副反应量表(TESS)评定患者的不良反应发生情况。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 观察组患者的治疗总有效率为76.59%，对照组为53.19%，观察组明显高于对照组(χ2=5.65,P=0.02)。见表1。

表1 两组患者临床疗效(例，%)

注：总有效率=(显效+有效)/单组总人数

2.2 两组患者治疗前后MMSE、BEHAVE-AD、ADAS-Cog评分及BI指数比较 治疗前,两组患者MMSE、BEHAVE-AD、ADAS-Cog评分和BI指数比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者的MMSE评分和BI指数高于对照组(P<0.01)，BEHAVE-AD评分和ADAS-Cog评分低于对照组(P<0.01)。见表2。

2.3 两组患者不良反应发生率比较 对照组不良反应的总发生率为19.10%，观察组为10.60%，两组比较差异无统计学意义(χ2=1.34,P=0.25)。见表3。

表2 两组患者治疗前后MMSE、BEHAVE-AD、ADAS-Cog评分及BI指数比较(分)

注：*与治疗前比较，P<0.05

表3 两组患者不良反应发生率比较(例，%)

3 讨论

老年性痴呆症是一种中枢神经系统原发性退行性疾病[7]，其发病机制较为复杂，通常以皮质弥漫性萎缩、脑部沟回增宽为主要病理改变，同时可出现神经元减少及脑室扩大的现象，并常伴有神经元纤维结及老年斑等病变，患者脑动脉硬化，最终引起海马、基底核、额叶、颞叶和顶叶皮质内乙酰胆碱浓度降低，从而损害记忆、学习等认知功能，出现言语障碍、认知功能障碍、人格改变等精神症状，严重影响老年患者的生活质量[8-9]。目前，老年性痴呆症临床通常采用药物治疗，但迄今仍无特效治疗药物，治疗以提高及稳定患者脑内乙酰胆碱浓度为首要目标，达到改善其认知功能和促进病情恢复的目的。老年性痴呆症治疗药物种类众多，其中经典抗精神病药既往被广泛用于老年性痴呆症的治疗，但因其心律不齐和锥体外系症状等不良反应较明显，故临床应用受到极大限制。尼莫地平是临床中较为常用的钙通道阻滞剂，是高血压常用治疗药物。近年资料表明，AD患者神经细胞内钙离子泵出胞外功能受阻。尼莫地平可透过血脑屏障入脑，使L型钙管调节神经细胞和脑血管平滑肌细胞内的钙离子含量降低，改善患者神经功能，同时具有保护和加强患者记忆、促进其智力恢复的作用，故该药对老年痴呆症治疗有一定疗效[10]。但研究发现，单用尼莫地平治疗老年性痴呆症疗效有限[11]，因此，寻求联合用药方案也成为其治疗研究的方向。

多奈哌齐作为一种中枢神经系统乙酰胆碱酯酶选择性抑制剂，具有高选择性、非竞争性及可逆性等特点。该药物可促进脑内胆碱能神经元的传导作用，改善患者的记忆及思维能力，进而实现对老年痴呆症患者认知功能及精神行为症状的改善。此外，该药物还可以调整机体代谢和恢复功能，防止神经元损伤。药理学研究证实，多奈哌齐可逆性地抑制中枢神经系统(CNS)中乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解，有效增强其生理作用，使得参与神经传递突触的乙酰胆碱量增加，提高大脑皮质和基底神经节突触中的乙酰胆碱浓度，进而改善患者痴呆病理行为[12-13]。国外相关研究显示，多奈哌齐能增加脑组织的局部血流量，阻止神经元变性，减轻淀粉样蛋白的神经毒性作用[14]。同时，药代动力学研究证实，多奈哌齐可与人体内血浆蛋白结合，可较长时间维持有效浓度[15]。刘娟等[16]研究发现，多奈哌齐与尼莫同治疗老年性痴呆症的结果显示，多奈哌齐对患者MMSE评分、ADL评分和BI指数的提高程度较尼莫同更为明显，同时未发现不良反应病例增加，说明该药可有效促进患者生活质量、精神状态及认知功能恢复。本研究结果显示，观察组治疗总有效率较对照组明显提高，治疗后的MMSE评分、BI指数均高于对照组，而BEHAVE-AD、ADAS-Cog评分均低于对照组，表明多奈哌齐与尼莫地平联合用药能有效恢复或改善老年痴呆症患者的认知及语言能力、日常生活活动能力；同时，本研究结果显示，两组患者均出现少量肢体乏力、恶心头晕、皮疹、腹泻等不良反应症状，可能与胆碱能活性有关，但经积极处理后均完全缓解，提示多奈哌齐的安全性较高。

综上所述，多奈哌齐能明显改善老年痴呆症患者症状，改善患者的认知功能及精神状态，促进病情恢复，且药物安全性较高，值得在临床推广。