不同剂量丙戊酸联合拉莫三嗪对老年癫痫患者脑电图的影响

徐文武，王新兰，丁小强，汪 昆，杨 靖

0 引言

癫痫为神经系统疾病，是多种原因引发的脑部神经元高度同步化异常放电，具有发作性、短暂性、重复性的特点[1]。有报道，我国癫痫患者人数已达900万，每年新发患者约60万[2]。药物治疗仍是癫痫的主要治疗手段，研究表明，传统抗癫痫药物(如丙戊酸钠、苯巴比妥等)联合治疗的效果一般，但不良反应加重的证据较确切，故以往临床多主张对新发癫痫患者采取单药治疗，治疗失败后再考虑换药治疗或联合治疗[3]。但长期临床随访研究证实，第1种单药治疗新诊断癫痫的临床控制率仅为47%，换用第2种抗癫痫药物的临床控制率仅为13%，再次失败后换用第3种药物的成功率则仅为1%[4]。有学者主张在不增加不良反应的前提下，通过合理、适量的联合用药对新诊断患者采取联合治疗[5]。老年患者身体机能与耐受力差，故对药物治疗的安全性要求更高。丙戊酸联合拉莫三嗪为癫痫的常见联合方案，考虑到药物剂量是影响不良反应的主要因素，本研究在设置单药治疗作为对照组的同时，还将观察组分为常规剂量组与小剂量组，以期为老年癫痫患者的临床治疗提供新思路，使更多的患者受益，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2015年1月至2017年10月收治的102例老年癫痫患者进行研究，按随机数表法分为对照组、常规剂量组、小剂量组，每组34例。对照组男21例，女13例；年龄66～87岁，平均(72.30±4.65)岁；发作类型：单纯性部分发作12例、全身强直性阵挛发作9例、复杂部分发作7例，混合型发作6例。常规剂量组男18例，女16例；年龄66～86岁，平均(73.89±4.10)岁；发作类型：单纯性部分发作14例、全身强直性阵挛发作10例、复杂部分发作6例，混合型发作4例。小剂量组男19例，女15例；年龄66～86岁，平均(72.02±4.33)岁；发作类型：单纯性部分发作13例、全身强直性阵挛发作9例、复杂部分发作7例，混合型发作5例。三组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准 ①符合国际抗癫痫联盟制定的关于癫痫和癫痫综合征的分类诊断标准中全面强直阵挛发作的癫痫诊断标准;②新发患者,未服用过相关治疗药物;③年龄>65岁;④入组前3个月内每月发作至少1次;⑤血常规、肝肾功能检查无异常;⑥患者对研究知情并签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①有药物滥用史或酒精依赖史者;②伴精神障碍者;③伴胰岛素抵抗或糖耐量异常者;④伴颅内活动性病变及其他严重全身性疾病者;⑤有相关药物过敏史者;⑥有既往颅脑手术史者;⑦合并感染、脑部肿瘤者;⑧同时参加其他药物临床试验者。

1.4 方法

1.4.1 对照组 单独采用丙戊酸钠缓释片(杭州赛诺菲制药有限公司，批准文号：国药准字H20010595，规格：0.5 g×30片)进行治疗。口服，20～30 mg/(kg·d)，分2次服用。

1.4.2 常规剂量组 采取常规剂量丙戊酸联合拉莫三嗪治疗。①丙戊酸：用法及用量同对照组。拉莫三嗪片(三金集团湖南三金制药有限责任公司，批准文号：国药准字H20050596，规格：25 mg×24片)：首2周初始剂量为25 mg，随后2周1次/d，25 mg/次；之后，每隔1～2周增加剂量，最大增加量为25～50 mg，至达最佳疗效为主，通常最佳维持量为100～200 mg/d，1次或分2次服用。

1.4.3 小剂量组 采取小剂量丙戊酸联合拉莫三嗪治疗。丙戊酸：口服，10～15 mg/(kg·d)，1次/d。拉莫三嗪用法用量同常规剂量组。三组用药期间均监测血常规与肝肾功能，疗程均为6个月。

1.5 观察指标

1.5.1 发作情况 记录三组治疗前3个月内与治

疗后3个月内的发作情况，比较发作次数与发作持续时间。

1.5.2 临床疗效 以入组前3个月内平均发作频率为基线，与治疗后3个月内的发作情况进行比较。临床控制：治疗后未再发作；好转：治疗后发作频率较基线水平减少50%以上；无效：未达以上标准。总有效率=(临床控制例数+好转例数)/总例数×100%。

1.5.3 脑电图检查 于治疗前后患者发作期间进行脑电图检查，记录痫样放电与累及导联数。

1.5.4 不良反应 记录三组患者治疗期间不良反应发生情况及处理措施，比较总发生率。

2 结果

2.1 发作情况 三组治疗前的发作次数、发作持续时间比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，三组的发作次数减少(P<0.05)，发作持续时间缩短(P<0.05)。常规剂量组与小剂量组治疗后的发作次数少于对照组(P<0.05)，发作持续时间较对照组缩短(P<0.05)。见表1。

2.2 临床疗效 常规剂量组与小剂量组的总有效率分别为94.12%、91.18%，高于对照组的70.59%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 脑电图检查 三组治疗前的痫样放电与累及导联数比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，三组的痫样放电与累及导联数较治疗前减少，差异有统计学意义(P<0.05)。常规剂量组与小剂量组治疗后的痫样放电与累及导联数少于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表1 三组治疗前后癫痫发作情况比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05；与常规剂量组比较，&P<0.05

表2 三组治疗总有效率比较(例，%)

注：与对照组比较，*P<0.05；与常规剂量组比较，#P<0.05

表3 三组治疗前后脑电图变化比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05；与常规剂量组比较，&P<0.05

表4 三组不良反应总发生率比较(例，%)

注：与对照组比较，*P<0.05；与常规剂量组比较，#P<0.05

2.4 不良反应 见表4。三组的不良反应均以恶心呕吐、嗜睡、乏力等较常见，症状轻微，予卧床休息、调整饮食等措施后缓解；常规剂量组出现1例肝功能损害，无明显症状，但肝功能检查示转氨酶升高至参考值上限的2倍，予保肝药物并调整药物后逐渐恢复，所有不良反应均发生于用药前6周内。对照组与小剂量组的不良反应总发生率为8.82%、11.76%，低于常规剂量组的29.41%，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

近年来，新型抗癫痫药物相继问世，如左乙拉西坦、拉莫三嗪等。研究表明，与传统抗癫痫药物相比，新型抗癫痫药物在疗效方面并无显著优势，但其作用机制独特，不良反应少，很少出现药物相互作用[6]，使得癫痫的联合用药成为研究热点[7]。

丙戊酸治疗癫痫见效快，但单独长期、大剂量应用的疗效不尽人意。拉莫三嗪为新型抗癫痫药物，不良反应少，但见效慢，无法及时控制患者癫痫发作。有学者提出，丙戊酸联合拉莫三嗪在癫痫患者中具有较大应用前景[8-9]。本研究结果显示，联合组(包括常规剂量组与小剂量组)治疗6个月后的发作次数与发作持续时间均较对照组明显改善，且总有效率高于对照组，提示联合用药的疗效更佳，更利于控制癫痫发作。笔者认为，丙戊酸联合拉莫三嗪的总有效率提高与二者的协同作用有关。两药联合应用加强了药效学与药代动力学，并共同作用于脑内的抑制性系统(递质及通道)，使癫痫发作得到抑制[10]。拉莫三嗪可抑制电压依赖性钠通道，提高神经元突触前膜稳定性，抑制谷氨酸等兴奋性神经介质的病理性释放，从而发挥抗癫痫作用[11]；丙戊酸则通过增强抑制性氨基酸的突触后作用实现对癫痫的控制[12]。两种药物联用后可通过双重机制控制癫痫发作，从而进一步增强神经细胞膜电位稳定性。有研究指出，丙戊酸为广谱肝代谢抑制剂，可竞争性抑制拉莫三嗪的葡糖醛酸结合而抑制拉莫三嗪血浆清除率，延长其半衰期，使拉莫三嗪血药浓度提高，实现二者之间的协同作用[13-14]。

癫痫主要由大脑神经元反复过度放电引起，临床过程中，癫痫发作得到控制后，脑电图的痫样放电会减少，可在一定程度上反映癫痫放电的改善情况[15]。本研究中，常规剂量组与小剂量组治疗6个月后的痫样放电与累及导联数均少于对照组，提示两药联合应用对放电的改善作用优于单药治疗。不良反应是癫痫患者联合用药的重要观察指标，尤其对于耐受力较差的老年患者。本研究中，常规剂量组与小剂量组在癫痫发作情况、脑电图改善与总有效率方面的效果相当，同时不良反应总发生率为11.76%，低于常规剂量组的29.41%，提示小剂量丙戊酸联合拉莫三嗪可在增强单药治疗疗效的同时减少不良反应，是更理想的用药方案。笔者认为，小剂量丙戊酸联合拉莫三嗪与常规剂量丙戊酸联合拉莫三嗪疗效相当的原因可能与小剂量丙戊酸即可使拉莫三嗪的血药浓度提高有关，但详细机制并不明确。国外研究证实，丙戊酸与拉莫三嗪的相互作用来源于其对基因UGT2B7的抑制[16]。当对基因UGT2B7的抑制作用达饱和时，丙戊酸剂量的增加只会增加不良反应，而不会增强疗效，进一步探讨UGT2B7达饱和时丙戊酸的下限剂量，将会提高用药安全性，可作为后续研究方向进行深入探讨。

综上所述，小剂量丙戊酸联合拉莫三嗪可有效减少癫痫发作并改善脑电图，疗效优于丙戊酸单药治疗，同时不良反应少于常规剂量丙戊酸联合拉莫三嗪，效果理想。