逍遥方合大黄蛰虫方加减联合TACE治疗原发性肝癌的疗效观察

侯宝松 王海峰 徐海晶 檀增宪

摘要：目的  观察逍遥方合大黄蛰虫方加减联合TACE治疗原发性肝癌的疗效。方法  选取2016年10月1日～2018年3月31日邯郸明仁医院及邯郸市中心医院介入科收治的已确诊为原发性肝癌的患者，并符合中医肝郁脾虚型共120例，采用抓阄法随机分为治疗组和对照组，治疗组60例给予逍遥方合大黄蛰虫方加减联合TACE治疗。对照组60例给予单纯TACE治疗。比较两组治疗后总缓解率、血甲胎蛋白、症状缓解率、生活质量、远期生存率改善情况。结果  治疗组总缓解率为86.70%，高于对照组的66.70%，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后，两组患者甲胎蛋白、生活质量、症状缓解率及远期生存率均有不同程度的改善，治疗组的改善程度优于对照组（P<0.05）;治疗组患者的术后不良反应发生率较对照组低（P<0.05）。结论  逍遥方合大黄蛰虫方加减联合TACE治疗原发性肝癌能有效改善患者生活质量、提高客观缓解率、减少术后不良反应、延长远期生存率，安全可靠。

关键词：逍遥方;大黄蛰虫方;TACE;原发性肝癌

中图分类号：R735.7                                   文献标识码：A                               DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.02.019

文章编号：1006-1959（2019）02-0059-05

原发性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是我国乃至全世界常见的恶性肿瘤之一，是指肝内细胞或肝胆管细胞发生的癌肿。患者主要症状体征是肝区疼痛、乏力、消瘦、食欲减退肝脏肿大;后期可出现黄疸、腹水、恶病质、出血、昏迷、全身衰竭等危重情况甚至死亡，全世界范围内发病男性多于女性，死亡率仅次于肺癌、胃癌，占恶性肿瘤的第3位，发病率居恶性肿瘤第4位[1]，我国是肝癌的高发区，尤其是肝细胞肝癌（epatocellular carcinoma）占原发性肝癌的80%～90% [2]，其发病机制尚不明确，主要危险因素为病毒性肝炎、黄曲霉毒素、饮用水污染、过量饮酒等。目前肝细胞癌的治疗仍以手术切除为主，对于不能手术切除的患者可行介入、放射治疗等。近年来局部经皮动脉化疗栓塞（TACE）治疗的发展，由于其可以阻断肿瘤血供，同时在肿瘤局部聚集高浓度化疗药，对肿瘤细胞发挥最大限度的杀伤作用，使肝癌的治疗效果有所提高[3]，为非手术治疗的首选方法。但也存如治疗成功率不理想及出现术后综合症等不足。有研究显示中医经辨证论治可以弥补其不足之处，中西医结合治疗可减少TACE后綜合症，减轻痛苦，增加疗效，副作用小[4]。本研究采用经导管动脉化学栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）结合中医药治疗原发性肝癌，取得较好疗效，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料  选取2016年10月1日～2018年3月31日邯郸明仁医院及邯郸市中心医院介入科收治的已确诊为原发性肝癌的患者（肝郁脾虚型）共120例，病理学均为肝细胞癌肝癌患者。随机分为治疗组和对照组，每组60例。治疗组男36例，女24例，年龄40～65岁，平均年龄（55.50±9.30）岁;原发性肝癌Ⅱb期15例，Ⅲa期25例，Ⅲb期20例;肝功能分级Child-Pugh：A级15例，B级45例。对照组男37例，女23例，年龄40～65岁，平均年龄（54.70±9.80）岁;原发性肝癌Ⅱb期16例，Ⅲa期24例，Ⅲb期20例;肝功能分级Child-Pugh ：A 级17例，B级43例。两组性别、年龄、肝癌分期及肝功能分级比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2诊断标准

1.2.1中医诊断标准[5]  ①肝区疼痛，肝肿大且有触痛，黄疸，脾肿大，腹水为本病的重要特征;②已右胁痛，上腹部肿块程进行性增大，质地坚硬而拒按，形体消瘦，纳呆乏力为主要症状;常有食欲减退、乏力、胁痛病史或黄疸病史。

1.2.2中医辨证标准[5]  肝郁脾虚证拟定。肝郁气滞、脾失健运证：右胁下痞块，质硬拒按，胁痛引背，入夜更甚，脘腹胀满，纳呆乏力，大便溏或干，舌质偏暗或有瘀斑瘀点，苔薄，脉弦细或涩。

1.2.3西医诊断标准[2]  符合原发性肝癌诊断标准：①甲胎蛋白≥400 μg/L，排除妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤及转移性肝癌等，并能触及肿大、坚硬及有结节状肿块的肝脏或影像学检查有肝癌特征的占位性病变;②甲胎蛋白<400 μg/L，排除妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤及转移性肝癌等，并有两种影像检查有肝癌特征的占位性病变，或有两种肝癌标志物（DCP、GGT-II、AFU、CA19-9等）阳性及一种影像学检查有肝癌特征的占位性病变者;③有肝癌临床表现，并有肯定的远处转移灶（包括肉眼可见的血性腹水或在其中发现癌细胞），并能排除转移性肝癌者;④肝穿刺活检，宜在上述检查不能明确诊断，而有明确肝占位时考虑。

1.3纳入、排除与剔除标准

1.3.1纳入标准  ①符合以上西医诊断、中医诊断标准和中医辨证标准;②年龄40～65岁;③符合TACE适应证者[6]：原发性肝癌分期标准（中国抗癌协会肝癌专业委员会）原发性肝癌Ⅱb期、Ⅲa期和Ⅲb期的患者，肝功能分级Child-Pugh A或B级，体力状态ECOG（Zubrod-ECOG-WHO 5分法）评分0～2分。

1.3.2排除标准  ①存在TACE禁忌证者[6]：严重肝功能障碍（Child-Pugh C级）;②肾功能损害者（肌酐>2 mg/dl或肌酐清除率<30 ml/min）;③合并活动性肝炎及其他部位感染的患者;④大量腹水，严重黄疸多脏器衰竭或恶液质状态;⑤严重凝血障碍;⑥外周WBC及血小板严重缺乏（WBC<3.0×109/L，血小板<50×109/L）。

1.3.3剔除标准  ①未按规定治疗，或无法判断疗效，或资料不全等影响疗效判断者;②未能按规定随访及检验者。

1.4方法

1.4.1对照组  行TACE：在DSA监视下（美国GE公司型号330）下行经皮肝动脉灌注化疗栓塞术，患者平卧DSA床，常规术野消毒、铺无菌巾，2%利多卡因局部麻醉，行改良的塞丁格（Sedinger）技术行股动脉穿刺，在股动脉内置入动脉鞘管（5F动脉导管鞘），将RH导管选择性的插入腹腔动脉，肝固有动脉、肝左或肝右动脉造影，在肿瘤内见大量碘化油沉积，周边轻度染色，遂固定导管后经肝固有动脉动脉缓慢灌注入顺铂（南京制药厂有限公司，国药准字H20030675，20 mg/支）80 mg、氟尿嘧啶（山西亚宝药业有限公司，国药准字H20057995，0.25 g/支）1.0 g，随后注入吡柔比星（浙江海正药业有限公司，国药准字H20045983，10 mg/支）40 mg+40%的碘化油（上海旭东海普药业有限公司，国药准字H31021603，10 ml/支）10 ml配成乳化剂，退出导管到肝固有动脉再次造影，肿瘤染色消失，操作完毕。每4周重复1次，3个周期为1个疗程。

1.4.2治疗组  在对照组治疗基础上加逍遥方合大黄蛰虫方汤剂口服。柴胡12 g、当归10 g、白芍15 g、白术20 g、煨姜6 g、茯苓15 g、薄荷6 g、熟大黄10 g、桃仁10 g、干漆10 g、蛰虫10 g、虻虫10 g、水蛭2条、蛴螬10 g、甘草6 g，水煎服，1劑/d，胁痛甚者加川楝子、元胡、乳香、没药理气活血止痛，气虚神倦者加党参、黄芪、黄精，纳呆便溏者加苍术、神曲、焦山楂、鸡内金。每4周重复1次，3个周期为1疗程。

1.5疗效评价

1.5.1观察指标  比较两组以下指标：①血液指标：肝功、血常规;②中医症候：肝区疼痛、腹胀、腰膝酸软、潮热、盗 汗、口干、乏力、食欲不振， 舌质舌苔、脉象。评分参照《中药新药临床研究指导原则》[7]观察症状有按症状轻重分无（0分）、轻（1分）、中（2分）、重（3分）。③不良反应：依据WHO抗癌药急性及亚急性反应分级标准，观察并记录化疗栓塞术后两组患者发热、疼痛、脱发、粒细胞减少及恶心、呕吐情况。

1.5.2疗效评价  ①显著改善：治疗后临床证候总积分值比治疗前下降>70%;②部分改善：治疗后临床证候总积分值比治疗前下降30%～70%;③无改善：治疗后临床证候总积分值比治疗前下降<30%甚至增加。疗效指数计算采用尼莫地平法：疗效指数=[（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分]×100%。

1.5.3生活质量评分  采用KPS评分（Karnofsky功能状态评分标准：把患者的健康状况视为总分100分，10分一个等级。分数越高，健康状况越好，反之分数越低，健康状况越差）治疗前后比较，较治疗前评分增加≥10分为改善，较治疗前评分减少10分为下降，较治疗前评分增加<10分为稳定。稳定提高率=（提高+稳定）/总例数×100%。

1.5.4远期生存率  从确诊肝癌开始随访3、6、9、12个月时患者生存率情况。

1.5.5肿瘤客观疗效  介入术前、术后肝脏CT或MRI检查，测量瘤体大小。瘤体评价按WHO实体瘤评价标准：①完全缓解：可见肿瘤完全消失，并持续4周以上;②部分缓解：肿瘤两个最大垂直直径乘积缩小>50%（EASL）或病灶单径线之和减少>30%（RECIST、mRECIST），无新病灶出现，并持续4周以上;③稳定：肿瘤两个最大垂直直径乘积之和缩小<50%、增大<25%（EASL）或病灶径线之和介于增加<20%而减少<30%之间（RECIST、mRECIST），无新病灶出现，并持续8周以上;④恶化或进展：肿瘤两个最大垂直直径乘积之和增大超过25%（EASL）或病灶径线之和增加>20%（RECIST、mRECIST），或有新病灶出现。总有效率=（完全缓解+部分缓解+稳定）/总例数×100%。

1.6统计学方法  采用SPSS 11.5 软件包处理。计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用？字2检验，两率比较应用Raddit分析，P<0.05 差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者瘤体临床治疗效果比较  治疗组总有效率优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2两组患者甲胎蛋白、中医症候改善情况分析  治疗后，两组患者甲胎蛋白、中医症候均有不同程度的改善，治疗组的改善程度优于对照组（P<0.05），见表2、表3。

2.3两组治疗后生活质量比较  治疗后，治疗组提高和稳定率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗组提高稳定率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）见表4。

2.4两组患者生存时间比较  治疗后，3个月两组生存率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;6、9、12个月的生存率比较，治疗组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表5。

2.5两组术后不良反应发生率比较  治疗后，治疗组术后不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表6。

3讨论

原发性肝癌依据病理学分型可分为肝细胞肝癌、胆管细胞癌及混合型癌。随着医疗术提高，采用TACE大大提高了其治疗效果[2]，TACE既可以通过栓塞肝癌血供，使瘤体缺血、缺氧而逐渐坏死，又可以通过局部化疗药物释放，抑制肿瘤生长、瘤体缩小，甚至坏死。但化疗栓塞术会加重肝癌患者发热、肝区疼痛、黄疸、胃肠道症状，也会导致骨髓抑制、肝肾功能损害等，严重影响患者生活质量，甚至影响患者远期生存率。中医对于肝癌的治疗，通过辨病与辨证相结合，可以抑制肿瘤生长、改善患者症状、提高生活质量以及延长生存期。肝癌是一个综合治疗的过程，采取栓塞、化疗为主辅以中药治疗的方法，对提高肝癌患者的疗效，改善患者症状、提高生活质量、延长生存期具有重要作用。

祖国医学并无原发性肝癌病名，根据其临床表现为黄疸、鼓胀、胁痛等症状而归属中医“癌病”“癥瘕”“胁痛”等范畴[5]。本病病位在肝，与脾胃肾等脏腑密切相关，病因有外感六淫、内伤七情、饮食失调、素有旧疾、脾胃素虚等，本病病机为脾胃气虚、肝肾阴虚为本，气滞血瘀、湿热毒聚为标，属本虚标实之证。标实以气滞、血瘀、热毒、水停为主。早在殷墟甲骨文就有“瘤”的记载。《灵枢·九针论》曰：“四时八风之客于经络之中，为瘤病也”。汉代张仲景创制大黄蛰虫丸、鳖甲煎等，现已成为治疗肿瘤有效方剂。“癌”首见于《卫济宝书》，将癌作为痈疽五发之一。明代张景岳《景岳全书》记载：“凡积聚之治，如经之云者，亦既尽矣，然欲总其要，不过四法，曰攻，曰消，曰散，曰补，四者而已”，对肿瘤的治疗高度概括。中医治疗本病有着悠久的历史和丰富的经验，且治疗有其独到之处，副作用小，疗效确切，因此我们深入研究中医药治疗原发性肝癌的规律，并指导临床，可以显著提高肝癌患者疗效。

目前临床上中医治疗肝癌所见证候分型纷繁复杂，治疗方法和方剂亦是多种多样。本研究通过对最常见的证型寻探寻简要治疗方法以增强疗效。结果显示，逍遥方合大黄蛰虫方加减联合TACE治疗原发性肝癌与对照组比较，治疗组在肿瘤客观缓解率（治疗组86.67%，对照组66.67%）、症状症候改善例数、甲胎蛋白转阴率（治疗组61.90%，对照组33.33%）、生活质量改善（治疗组86.67%，对照组66.67%）、远期生存时间均优于对照组，而且TACE术后综合征发生例数治疗组低于对照组，差异具有統计学意义（P<0.05）。

依据“见肝之病，当先实脾”的理论，将重点放在“行气化瘀、健脾消积”之法上。究其原因：一者本病发病率高，难以治愈，涉及肝脾胃三脏，再者病久致肝郁脾虚，气滞化瘀、血脉淤阻，故宜行气化瘀、健脾消积。

大黄蛰虫丸出自医生张仲景《金匮要略》，本方剂主药主要包括草木药（熟大黄、桃仁、干漆）和虫类药（蛰虫、虻虫、水蛭、蛴螬）。前者可以活血祛瘀，攻热下血，以通血闭;后者则有破血逐瘀，化瘀去积，散脉通经的功效。虫类药与草木药形成双重作用，发挥祛瘀活血，通络营卫的协同功效。而辅药中的地黄、白芍、甘草等又能滋养血脉，缓急止痛，诸药调和。正如著名中医尤在泾在其《金匮心典》中所言：“润以濡其干，虫以动其瘀，通以去其闭”。本方以通为补，祛瘀生新，缓中补虚。现代药理研究发现其对机体有免疫调节作用[8]，大黄蛰虫方治疗恶性肿瘤的主要机理是通过增强患者的细胞免疫机能，提高宿主抗肿瘤能力，并减缓肿瘤的发展，增强患者的抗感染能力，减少患者感染次数。恶性肿瘤晚期必然虚极赢瘦，内有干血，符合虚劳瘀血的证治，故可选用大黄蛰虫方治之。其治疗恶性肿瘤的其他可能机制有：重建肿瘤硬变实质，改善周边循环，防止肿瘤扩散;消除患者加速恶化的症状，缓解心理负担，重建病愈信心等;该方亦有护肝及抗组织纤维化作用，如：改善肝脏微循环，消退门脉高压、腹水或黄疸;抗炎抗病毒，抑制组织增生;改善肝细胞代谢功能，促进胆汁的分泌与排泄;抑制胆固醇，甘油三脂合成，阻止胆固醇在肝脏的沉积等。

逍遥散出《自太平惠民合剂局方》由当归、白芍、柴胡、白术、煨姜、茯苓、薄荷组成，具有疏肝解郁、健脾和营作用，现代药理研究表明其能降低谷草、谷丙转氨酶，对肝损伤有明显保护作用[9];还可有效改善肠预激综合征如腹泻;有研究显示其具有抗肿瘤作用，可抑制实体肿瘤生长[10]。可见逍遥方合大黄蛰虫方加减，柴胡行气疏肝，当归、白芍养血柔肝为君;云苓、白术、生姜、甘草健脾和胃，大黄、干漆、蛰虫、桃仁、虻虫、水蛭、蛴螬破血逐瘀、化瘀去积、散脉通经为臣，薄荷助柴胡疏肝解郁，柴胡同时为肝经引经药为佐，甘草缓解之痛、调和诸药为使。本方共凑行气化瘀、健脾消积之效。西医药理具有抗肿瘤、调节免疫力、改善肝功能、缓解心理负担、改善胃肠道症状等作用。

综上所述，由此推论出逍遥方合大黄蛰虫方加减联合TACE治疗原发性肝癌能更有效的改善患者生活质量、提高客观缓解率、减少术后不良反应、延长远期生存率，安全可靠。

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收稿日期：2018-10-24;修回日期：2018-11-9

编辑/肖婷婷