赖诺普利氢氯噻嗪片治疗轻中度原发性高血压的疗效和安全性的多中心观察性临床研究

宋莉 颜红兵 赵汉军 刘臣 周鹏 钱海燕

高血压是最常见的慢性非传染性疾病，其心脑血管并发症致残、致死率高，且严重消耗医疗和社会资源，给家庭和社会造成沉重负担[1]。据《中国心血管病报告2017》，2012年我国18岁及以上居民的高血压患病率为25.2%[2]，且呈逐年上升趋势。据估计我国高血压人数已达2.9亿，其中绝大多数是轻中度高血压。近年高血压的知晓率和治疗率已显著增加，但控制率仍很低[2]。大型临床试验结果表明，70%以上的高血压患者需要至少两种降压药物才能使血压控制达标[3-5]。小剂量机制互补药物联合的个体化治疗是高血压防治的基本共识。因此，我们开展此项多中心研究观察国产固定复方制剂赖诺普利氢氯噻嗪片治疗轻中度原发性高血压的疗效和安全性。

1 对象和方法

1.1 研究对象

本研究为多中心回顾性调查。入选2015年6月至2016年8月期间就诊于全国6个省份16所二级或三级医院心内科门诊的1～2级原发性高血压患者。二级医院9所，三级医院7所。

入选标准：(1)年龄18～80岁；(2)1～2级原发性高血压，符合2010年版《中国高血压防治指南》的诊断标准[6]；(3)已连续服用赖诺普利氢氯噻嗪片至少8周；(4)签署知情同意书。

排除标准：(1)继发性高血压；(2)心房颤动、频发期前收缩、二度或三度房室传导阻滞等有临床意义的心律失常；(3)慢性心力衰竭，NYHA分级>Ⅱ级；(4)同时使用其他类降压药物。

1.2 研究药物

赖诺普利氢氯噻嗪片(江苏天士力帝益药业有限公司，规格：赖诺普利10 mg/氢氯噻嗪12.5 mg，批准文号：国药准字H20080080)。常规用法：每日一次，每次1片；如治疗2～3周后血压仍未达标，可酌情加量至每日2片。

1.3 方法

本研究获阜外医院伦理委员会批准(审批号：2015-647)。入选患者签署知情同意后，由经过统一培训的调查医生与患者进行面对面访谈完成调查问卷，并查阅病历收集资料：包括基线、4周和8周时的诊室血压，计算治疗前后血压的变化。

1.4 疗效和安全性评价

血压达标率：治疗4周和8周时收缩压≤140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)且舒张压≤90 mmHg的患者比例。安全性评价：调查服药期间的不良反应主诉、处理和持续时间；记录治疗前后的血常规、尿常规、电解质、肝肾功能等实验室指标。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 患者基本特征

共入选1 017例患者，男性509例(50.1%)，女性508例(49.9%)，年龄平均为(59.8±12.0)岁。高血压1级218例(21.4%)，高血压2级799例(78.6%)，单纯收缩期高血压172例(16.9%)。398例(39.1%)在服用研究药物之前曾服用其他降压药物：钙拮抗剂258例(25.4%)，β受体阻滞剂142例(14.0%)，α受体阻滞剂4例(0.4%)(均为因前列腺增生服用盐酸坦索罗辛)，其他药物(主要是中成药)84例(8.3%)。研究药物用法：每日1片有920例(90.5%)；每日2片85例(8.4%)；每日0.5片12例(1.2%)。

2.2 降压疗效

与基线比较，治疗4周后诊室血压平均降幅(25.3±10.9)/(13.1±6.5) mmHg；治疗8周后平均降幅达到(30.3±9.7)/(15.7±6.2) mmHg。

按高血压分级、性别和年龄行亚组分析显示，各亚组治疗4周和8周的血压下降趋势与总体结果一致；2级高血压患者治疗4周和8周的收缩压和舒张压降幅均大于1级高血压患者(P<0.001)；年龄<65岁的患者治疗4周和8周的舒张压降幅大于年龄≥65岁的患者(P<0.05)，但两者的收缩压降幅差异无统计学意义(P>0.05)；男、女性别组间的血压降幅差异无统计学意义(表1)。

2.3 血压达标率

治疗4周，血压达标率72.9%；治疗8周，血压达标率96.7%(与4周比较，P<0.001)。亚组分析显示：无论治疗4周还是8周，1级高血压患者的血压达标率均显著高于2级高血压患者，而不同性别和年龄组间的血压达标率差异均无统计学意义(表2)。

表1 赖诺普利氢氯噻嗪片用药前后血压的变化

注：与基线血压比较，aP<0.05；与4周血压比较，bP<0.05

表2 赖诺普利氢氯噻嗪片治疗4周和8周的血压达标率[例(%)]

2.4 安全性评价

最常见的不良反应为干咳(5.9%)。其他依次为头晕(0.7%)、乏力(0.5%)、头痛(0.5%)、心悸(0.1%)、面部潮红(0.1%)和症状性低血压(0.1%)。与基线比较，治疗4周后蛋白尿、血肌酐和转氨酶升高的比例显著降低；低钾血症发生率有所下降，且无新发病例(表3)。

3 讨论

依据大规模临床试验，国内外指南[6-7]均推荐联合用药可作为多数高血压患者的起始治疗。赖诺普利氢氯噻嗪片是由赖诺普利和小剂量氢氯噻嗪组成的固定剂量复方制剂。赖诺普利是依那普利的赖氨酸衍生物，为第3代长效兼高效的血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor， ACEI)[8-9]。赖诺普利与氢氯噻嗪联合，一方面利尿剂激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)，从而使作用于RAAS的ACEI作用更明显；另一方面通过高血压容量机制与RAAS机制的双重阻断，从而在降压方面与利尿剂产生协同作用，实现强化降压达标。在安全性方面，赖诺普利一方面通过改善心输出量而抵消利尿剂导致体位性低血压的不良反应；同时改善肾血流量，从而抵消利尿剂因肾小球滤过率下降而引起的不良反应；另一方面还可通过阻断RAAS，而抵消利尿剂因醛固酮增加引起的不良反应。尽管该复方制剂在理论上有诸多优势，国内也有一些小规模的随机对照试验证据，但是在真实世界中的降压疗效和安全性还缺乏相关数据。

本研究纳入全国6个省份16所医院的1 017例轻中度高血压患者。结果显示，赖诺普利氢氯噻嗪片降压疗效显著。治疗4周，诊室血压降幅为(25.3±10.9)/(13.1±6.5) mmHg，达标率超过70%；治疗8周，血压进一步下降，达标率达到96.7%。本研究为回顾性调查，入选患者均已服用研究药物至少8周，因此在8周内因疗效欠佳而停药和换药的患者被排除在外，所以在一定程度上可能高估了降压幅度和达标率。

亚组分析显示，虽然2级高血压患者在治疗4周和8周时的收缩压和舒张压降幅均大于1级高血压患者，但1级高血压患者的达标率显著高于2级高血压患者，治疗8周即可达到100%；年龄<65岁的患者在治疗4周和8周时的舒张压降幅虽然大于年龄≥65岁的患者，但差值仅约1 mmHg，而两者的收缩压降幅无明显差异，所以不同年龄组间的达标率并无明显差异；不同性别组间的血压降幅和达标率均无明显差异。因此，赖诺普利氢氯噻嗪片适用于不同年龄和性别的轻中度高血压患者。

本研究中赖诺普利氢氯噻嗪片最常见的不良反应为干咳，但发生率低于以往文献[9]报告，原因可能是入选的患者服用研究药物已至少8周，因干咳等不良反应导致8周内停药的患者已被排除在外，所以在一定程度上可能低估了不良反应发生率。本研究中罕见症状性低血压的报告，低钾血症的发生率也极低，且服药后无新发病例。另外，服药4周后，蛋白尿和血肌酐水平升高的比例与基线相比有明显下降，且新发病例罕见。分析机制可能与赖诺普利选择性扩张肾小球出球小动脉，稳定肾小球基底膜减少尿蛋白的排出，从而保护肾脏功能有关。

本研究存在一定局限性：(1)研究药物的用法无统一严格的规定；(2)缺少动态血压监测的指标；(3)药物不良反应为患者自评。

总之，赖诺普利氢氯噻嗪片作为固定的复方降压药物，在真实世界的轻中度高血压患者中不仅降压疗效确切，且安全性良好，有望提高我国高血压患者的血压达标率。

参加研究医院(按入组贡献排列)：黑龙江绥化市人民医院(张孝敏)；黑龙江绥棱县人民医院(管躬军)；贵州省人民医院(刘志琴)；遵义医学院附属医院(马懿)；贵阳省中医学院第二附属医院(蒋清安)；黑龙江绥芬河人民医院(曲富强)；陕西省商洛市人民医院(张斌柱)；贵州省遵义县人民医院(魏润华)；吉林公主岭市中心医院(王永菊)；河北廊坊长征医院(苏彦洲)；阜外医院(颜红兵、宋莉)；贵阳市第三人民医院(黄健)；陕西宝鸡市陈仓医院(王彦成)；吉林珲春市人民医院(于丽军)；吉林双辽市中心医院(于春丽)；河北邢台市第五医院(张增健)；陕西中铁二十局中心医院(廉秋芳)

表3 赖诺普利氢氯噻嗪片治疗前后的实验室指标比较[例(%)]

注：a2例新发蛋白尿≥1+；b1例新发血肌酐值超过正常上限；c2例新发转氨酶超过正常上限

利益冲突：无