中医药治疗风湿病的多中心随机对照试验研究概况

1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410007；2.重庆市中医院风湿病科，重庆 400021

风湿病属于中医痹证范畴，中医药治疗风湿病积累了丰富的临床经验，然而循证依据欠缺。随机对照试验研究属于高级别循证依据，而多中心RCT的结论更具有毋庸置疑的价值。研究通过收集中医药治疗风湿病的多中心RCT，进行文献质量分析，旨在为进一步开展的临床研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机系统检索PubMed、Cochrane Library、维普全文数据库(VIP)、中国知网数据库(CNKI)、万方数据知识服务系统(WanFang)等数据库，检索年限设定为建库至2018年5月。检索的关键词、主题词包括中文检索词：(风湿病临床诊疗指南中的23种疾病)AND(中医)AND(随机对照)；英文检索词：(rheumatoid arthritis、osteoarthritis,et al)AND(traditional Chinese medicine)AND(randomized controlled trial)。

1.2 筛选流程 将检索到的文献导入到文献管理软件，通过对文献标题、摘要的阅读，排除重复、单中心研究文献。

1.3 质量评价 采用Cochrane偏倚风险评估工具进行文献质量评估，评价标准包括：随机序列生成(选择性偏倚)、分配隐藏(选择性偏倚)、受试者和研究者盲法(执行偏倚)、结局评价盲法(测量偏倚)、结局资料完整性(随访偏倚)、选择性报告(报告偏倚)、其他偏倚。每个评价标准采用“High”(“高风险”)、“Unclear”(“不确定风险”)、“Low”(“低风险”)进行质量评价，制作偏倚风险评估图。

2 结果

2.1 纳入文献概况 截止2018年5月，经过筛选共纳入文献37篇，中文文献36篇[1-4,6-37]，英文文献1篇[5]。其中类风湿关节炎相关研究16篇[1-16]，骨关节炎8篇[17-24]，痛风4篇[25-28]，强直性脊柱炎2篇[29-30]，原发性干燥综合征3篇[31-33]，风湿性关节炎2篇[34-35]，系统性红斑狼疮1篇[36]，纤维肌痛综合征1篇[37]。发表年限集中于2005年至2017年之间。如图1所示。

2.2 偏倚风险评估 根据偏倚风险评估准则，对纳入研究的37篇文献进行方法学质量评价，发现偏倚风险主要集中于随机序列的产生、分配隐藏、受试者与研究者盲法，结局评价盲法，如图2所示。关于随机序列的产生，19篇[1-3,11,13,14,19-22,26-28,30,32-34,36-37]文献采用软件生成数字法，2篇[23-24]文献采用随机数字表法，均被评为低风险，其余均为不确定风险。关于分配的隐藏，6篇[21,25,28,30,36-37]文献描述了分配隐藏方法，被评为低风险，其余均为不确定风险。关于受试者和研究者的盲法，16篇[5,7,9,12,13,15,21,22,26-28, 30-31,35-36]文献采用双盲，被评为低风险，2篇[8,37]文献采用单盲，1篇[23]文献提及盲法，但未描述具体盲法，其余文献未提及盲法，均被评为不确定风险。关于结局评价盲法，4篇[2,3,16,31]文献对结局评价者采用盲法，被评为低风险，其余均为不确定风险。关于不完整结局报告，34篇文献提及不良反应及脱落，被评为低风险，其余均为不确定风险。关于选择性报告偏倚，由于无法获得所有文章预先申明的观察指标，故均为不确定风险。关于其他来源的风险，29篇[1,3,5-7,9-14,16,18,20-28,31-37]文献提及基线可比，被评为低风险，其余均为不确定风险。文献偏倚风险图如图2所示。

2.3 具体疾病

2.3.1 类风湿关节炎 检索到类风湿关节炎多中心RCT16篇(见表1)。中药内服研究包括三方面，首先是中医药的对比研究。如白人骁[6]等发现痹祺胶囊组总有效率优于正清风痛宁片组，在改善休息痛、晨僵等症状上的优势尤为明显。其次是中西医对比研究。Liu等[5]进行了新风胶囊与来氟米特的对比研究，结果在改善DAS28、ESR、CRP、RF、焦虑抑郁量表和健康状况评估问卷方面两组疗效相当。何羿婷[3]对雷公藤多甙+益肾蠲痹丸+中药颗粒剂组与扶他林+甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶组进行比较，结果治疗24周后两组ACR20、证候积分改善相似，而X线改善率中医组优于西医组，表明中医药对延缓类风湿关节炎的骨质破坏具有一定优势。最后是中西医结合的对比研究。如姜泉等[1]对清热活血方汤剂与清热活血方汤剂联合甲氨蝶呤进行对照研究，发现中药组治疗12周时疗效弱于联用组，但治疗24周后两组疗效相当，且中药组不良事件发生率低于联用组，故建议在治疗早期联合应用中药与甲氨蝶呤，以尽早改善病情。另外对中医外治法也进行了研究，如寇秋爱等[14]将消炎止痛膏与安慰剂进行对照研究，发现消炎止痛膏治疗后疼痛与证候积分改善显著优于安慰剂。

表1 类风湿关节炎多中心RCT研究

注：结局指标：1.中医证候积分;2.关节压痛;3.关节肿胀;4.握力;5.晨僵;6.关节功能;7.健康状况评估问卷;8.疼痛自评评分;9.ESR;10.CRP;11.RF;12.CCP;13.免疫球蛋白;14.安全性指标;15.不良事件;16.DAS28;17.ACR;18.抑郁量表;19.焦虑量表;20.舌象;21.X线改变分级。T：治疗组，C：对照组，①：对照1组，②：对照2组，以下同。

2.3.2 骨关节炎 骨关节炎多中心RCT有8篇报道(见表2)，在中医药之间的对比研究方面，王伯公等[17]发现痹祺胶囊在改善总有效率、证候积分方面作用优于藤黄胶囊。在中西药间比较方面，马骁等[18]发现使用补肾中药汤剂治疗后证候积分改善优于盐酸氨基葡萄糖胶囊，骨性关节炎WOMAC评分改善两者相当。又如高焕焕[19]也发现中药骨痹合剂对JOA评分、WOMAC评分、疼痛与运动改善优于氨糖。在中西医联合治疗方面，倪爽爽等[21]发现复方雪莲胶囊与葡立胶囊联用后对疼痛、证候积分及功能改善优于单用葡立胶囊。也有研究者对中医外治法进行研究，如王文岳等[22]发现芍药消增贴治疗后总有效率、Lequesne功能指数、VAS疼痛评分改善均优于安慰剂。

表2 骨关节炎多中心RCT研究

注：结局指标：1.中医证候积分;2.WOMAC指数;3.Lequesne指数;4.疼痛VAS评分;5.最大行走距离;6.压痛;7.肿胀;8.日常生活评分;9.休息痛;10.晨僵;11.坐位站起;12.关节活动;13.行走痛;14.HSS膝关节评分;15.JOA膝关节评分;16.健康调查简易问卷(the MOS item short from health survey,SF-36);17.消炎止痛药使用率;18.安全性指标;19.不良事件。

2.3.3 痛风 有4篇痛风多中心RCT研究报道(见表3)，4篇研究均对中药与安慰剂进行双盲对照，如庄继川[25]发现痛风胶囊使用后较安慰剂可显著改善VAS评分、证候积分。谢志军等[26]发现痛风间歇期使用中药汤剂可降尿酸,并且可降低关节肿痛的复发次数。

表3 痛风多中心RCT研究

注：结局指标1.中医证候积分;2.疼痛VAS评分;3.ESR;4.CRP;5.血常规;6.关节压痛;7.关节红肿;8.关节活动障碍;9.尿酸;10.双氯芬酸钠使用率;11.关节肿痛复发次数;12.安全性指标;13.不良反应。

2.3.4 强直性脊柱炎 强直性脊柱炎多中心RCT研究共检索到2篇[29-30](见表4)。2项研究均将中药汤剂与柳氮磺吡啶进行对照，如冯兴华等[29]发现补肾强脊汤或清热强脊汤使用后，ASA20、证候积分、BASDAI、 BASFI以及疼痛改善优于柳氮磺吡啶组；金笛儿等[30]发现补肾强督祛寒汤或补肾强督清化汤治疗后，ASA50/70、BASDAI50、临床观察指标(整体评分、脊柱疼痛评分、功能指数、脊柱炎症指数、中医证候评分)、体征(枕墙距、指地距、颌柄距、胸廓活动度、Schober试验、脊柱活动度)改善均优于柳氮磺吡啶组。

表4 强直性脊柱炎多中心RCT研究

注：结局指标1.ASA 2.中医证候积分 3.BASDAI 4.BASFI 5.BASMI 6.脊柱痛 7.夜间痛 8.PGA 9.CRP 10.ESR 11.体征(枕墙距、指地距、颌柄距、脊柱活动度、胸廓活动、Schober's试验) 12.BASG 13.安全性指标 14.不良事件。

2.3.5 原发性干燥综合征 原发性干燥综合征有3篇多中心RCT(见表5)，2篇研究将生津润燥颗粒与安慰剂进行对比，袁涛[31]发现生津润燥颗粒可显著改善证候积分、患者自评积分以及含糖试验结果；钱先等[32]发现生津润燥颗粒能显著改善Schirmer试验结果和患者自评积分；王琬茹[33]对补肾清热育阴汤剂与羟氯喹进行对照研究，发现中药组患者自评积分、中医证候积分、ESR、ESSDAI改善优于羟氯喹，CRP、免疫球蛋白改善两组无统计学差异。

2.3.6 风湿性关节炎 检索到风湿性关节炎多中心RCT2篇(见表6)，如王海燕等[34]将雪山金罗汉止痛涂膜剂与布洛芬搽剂进行对比，发现雪山金罗汉止痛涂膜剂使用后总有效率、中医证候积分改善优于布洛芬搽剂；如党晓伟等[35]使用腰痛宁胶囊内服与伤湿袪痛膏外贴进行对比研究，结果发现腰痛宁胶囊治疗后总有效率、证候积分、疼痛改善非劣效于伤湿袪痛膏，结论提示两组药物疗效与安全性相当。

2.3.7 其他风湿病 检索到其他风湿病多中心RCT2篇(见表7)，其中系统性红斑狼疮相关研究1篇，何兆春[36]发现在基础治疗*的同时，使用中医汤剂能减少不良事件发生率并降低不良事件严重程度。另有纤维肌痛综合征研究1篇，蒋振亚等[37]发现针灸拔罐疗法联合阿米替林治疗后患者麦吉尔疼痛量表、压痛点数、汉密尔顿抑郁量改善及总有效率均优于针罐或阿米替林单用组，且联用组起效时间更快。

表5 干燥综合征多中心RCT研究

注：结局指标1.中医证候积分;2.口干自评评分;3.眼干自评评分;4.ESSDAI评分;5.含糖试验;6.唾液流率;7.泪液流量;8.Schirmer试验;9.ESR;10.CRP;11.免疫球蛋白;12.安全性指标;13.不良事件。

表6 风湿性关节炎多中心RCT研究

注：结局指标1.中医证候积分;2.安全性指标;3.疼痛。

表7 其他风湿病多中心RCT研究

注：结局指标1.中医证候积分;2.安全性指标;3.不良事件;4.麦吉尔疼痛量表;5.压痛点数;6.汉密尔顿抑郁量表。*基础治疗：1.非狼疮性肾炎患者使用泼尼松联合羟氯喹；2.肾活检病理类型属于Ⅲ、Ⅳ及增殖明显的Ⅴ型狼疮肾炎患者使用泼尼松联合环磷酰胺。

3 问题与展望

中医风湿病的多中心临床研究取得了可喜的成绩，但也存在诸多不足。首先，试验设计上的欠缺，大多数文献未对随机序列的产生及分配隐藏方案进行描述，未能体现其真正的试验实施情况，导致本文的质量评价不高。又如盲法应用过少，中药汤剂难以制作模拟剂，不利于实施双盲，但可使用中药颗粒剂来进行试验，同时针对由于种种原因不能实施双盲的研究，也应对评价者设盲，以此降低研究结论的观察偏倚;其次，缺乏中医疗效评价指标，纳入的37篇文献中，17篇文献未对中医证候积分进行结局评价，无法展示出中医特色与优势，未来应加强中医的疗效评估体系研究。最后，统计分析不够系统，本文纳入的均为多中心RCT研究，但仅有2篇[3,18]文献对不同中心间的研究结果进行了比较。通过对各中心研究结果的统计分析，有利于评价各中心试验结果的同质性，提高多中心研究结论的信度。

本文一方面综述了中医风湿病的多中心RCT研究概况，发现这些RCT研究还存在一些瑕疵，可为今后研究提供参考，另一方面，虽然RCT研究是评估临床干预措施效果的标杆，但RCT的研究设计要求过于严格，需要花费大量的时间、人力与物力。随着大数据时代的到来，未来可通过建立研究数据共享平台，促使临床研究打破空间地理的束缚，实现更广泛的多中心研究，获得更多病种、更多中心、更大样本量的研究成果[38]，为临床提供更高质量的循证依据。