新辅助化疗在妊娠期宫颈癌治疗中的应用

张莉莉，黄秀敏

黄秀敏，主任医师，教授，硕士生导师，厦门大学附属中山医院妇产科主任，妇产科教研室主任。福建省妇产科分会常委，福建省围产医学会常委，厦门市围产医学会主任委员，福建省妇产科学会产科学组副组长，福建省优生优育与妇幼保健协会理事，海西妇产科专委会常委，厦门市妇产科学会副主任委员，厦门市医师协会妇产科分会常委，中国医院协会妇产医院管理分会委员，中国优生优育协会临床妇儿分会委员，福建省肿瘤抗癌联盟妇科肿瘤专委会副主委。中国医师协会微无创专委会青年委员。福建省妇科内镜质控中心专家委员。福建省抗癌协会委员。中国妇幼保健协会Fjsccp常委。厦门围产协作组副组长，福建省遗传学分会常委，厦门医师协会遗传分会常委。

妊娠期宫颈癌是妊娠期最常见的妇科恶性肿瘤，近年来，由于宫颈癌患病年龄年轻化，女性结婚生育年龄逐渐推迟，孕产妇年龄的高峰期和子宫颈癌的发病率均逐渐增高，有报道，妊娠期浸润性宫颈癌的发病率为1‰～12‰[1-2]。因涉及胎儿存留及孕妇安全等原因，妊娠期宫颈癌的处理成为一个相当大的挑战。在强烈要求继续妊娠的宫颈癌患者中，新辅助化疗(NACT)为控制疾病进展、延长孕周提供了可能的选择。本文拟对近年来NACT在妊娠期宫颈癌治疗中的应用进行介绍。

1 NACT在妊娠期宫颈癌中应用现状

20世纪80年代，宫颈癌的“新辅助化疗(NACT)”概念首次被提出，NACT是指在恶性肿瘤手术或放疗前给予的全身化疗。大量文献报道，其能延长宫颈癌患者的无进展生存期及总生存期，使宫颈局部肿瘤体积缩小，减少术中肿瘤播散，提高手术切除率，利于放疗增敏，消除亚临床病灶及微转移灶，为妊娠期宫颈癌孕妇延长妊娠周数，获得存活新生儿增加机会[3]。妊娠期宫颈癌的治疗需在充分评估妊娠孕周、肿瘤期别、组织学类型、患者及家属对继续妊娠的意愿的基础上，在肿瘤学、围产医学和新生儿学等多学科专家协调合作下进行。当患者及家属继续妊娠的意愿强烈时，在详细知情告知的基础上，通过术前NACT对延期治疗进行主动干预，延长妊娠周数，已使获得成熟胎儿成为可能。目前，NACT具体应用细则尚无明确指南可循，国内外专家共识可用于妊娠中晚期局部进展期宫颈癌(ⅠB2～Ⅳ期)的治疗[4]。由于随机临床试验实现困难，缺乏高质量和多样本的研究，以及需要胎儿和儿童长期良好随访，妊娠期NACT的有效性和安全性方面尚存在争议。

2 妊娠期宫颈癌NACT药物选择

NACT用于治疗宫颈癌的药物包括铂类如顺铂、卡铂，植物碱类如紫杉醇、长春新碱，烷化剂如环磷酰胺，抗代谢类如5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤及抗生素类如博来霉素等。其中多数药物因分子量相对小，能够穿过胎盘，存在潜在的致畸作用和流产风险，故妊娠期NACT药物的选择需十分谨慎。目前，妊娠期宫颈癌的化疗方案尚无统一标准，现常用的药物方案为铂类为基础的化疗方案，主要药物是以铂类为基础单用或联合紫杉醇(TP方案)，其他亦有病例报道顺铂联合博来霉素、长春新碱、5-氟尿嘧啶等，卡铂联合紫杉醇也可见报道。

顺铂常用单药化疗方案为75 mg/m2，间隔10 d，6个周期[5]。铂类抗癌药物属于细胞周期非特异性药物，其抗肿瘤机制主要为进入肿瘤细胞后，与DNA形成PT-DNA复合物，介导肿瘤细胞坏死或凋亡，抑制细胞增殖，进而发挥抗肿瘤作用。TP化疗方案主要为顺铂75 mg/m2及紫杉醇175 mg/m2，间隔3周，3个周期[6]。紫杉醇为抗微管药物，其破坏微管和微管蛋白二聚体间的动态平衡，诱导微管蛋白聚合，稳定微管结构，防止解聚，影响细胞的有丝分裂过程，从而抑制细胞分裂、增殖，而产生抗癌效果。综合过往文献报道，孕中晚期使用铂类为基础的化疗严重不良反应少见，不良反应主要有胎儿生长受限、小于胎龄儿、早产和听力损害等，神经系统及心脏等影响尚需进一步随访[7-8]。

Kohler等[9]对21例孕中期宫颈癌接受以铂类为基础的NACT患者进行研究，妊娠平均诊断周数为17(13～23)周，平均接受3(2～4)个周期的化疗，剖宫产在妊娠30.4～36.5周之间进行，22例婴儿未发现肾脏、肝脏、听觉或造血损害。脐血和羊水中的铂浓度分别为母体血的23%～65%和11%～42%。因此，考虑可能存在铂类的胎盘过滤机制。国外学者回顾分析了28例妊娠合并宫颈癌患者，所有病例均使用以顺铂为基础的NACT，部分或完全缓解率为71.4%，21.4%的病例疾病无进展，其中只有2例对化疗无反应病情发生进展，该NACT方案使研究中大部分妊娠期宫颈癌患者预后良好[10]。

李明珠等[11-12]报道了多例行卡铂+紫杉醇(CP方案)NACT的妊娠期宫颈癌(ⅠB2～ⅡB期)患者，诊断孕周在20+3～27+4周之间，于孕中晚期行NACT 1～4个疗程，其中ⅡB期患者因CP方案不满意，后改行博莱霉素、长春新碱、顺铂(BVP)方案化疗，化疗过程顺利，成功分娩孕周在31+5～35+2周，分娩后测新生儿脐血铂浓度远低于母体外周血浓度，新生儿及产妇结局均良好。

烷化剂(环磷酰胺、苯丁酸氮芥)、抗代谢类药物(5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤)、长春碱类等对胎儿和新生儿的发育成长影响较大，临床应用有限[13]；环磷酰胺、阿霉素等药物可分泌至乳汁中，对母乳喂养新生儿可能产生毒性，在一定程度上限制了其在妊娠期宫颈癌中的应用。

3 妊娠期宫颈癌行NACT的疗效及安全性评估

NACT为妊娠期局部晚期宫颈癌患者延期治疗提供了有效的选择，在妊娠中晚期以铂类为基础的化疗对于新生儿来说是相对安全的，其对新生儿的不良影响与一般人群无明显差异[14]。受限于不能进行试验、文献报道的病例数量少、以及需要胎儿和儿童长期随访以确保良好的认知功能结果，妊娠期NACT的母体疗效和安全性的评价尚有争议。

有学者分析了PubMed发表的37例妊娠期合并子宫颈癌患者的化疗方案发现，20例为顺铂单药化疗，间隔7～21 d；16例为以顺铂为基础的联合化疗，联合化疗药物包括长春新碱、紫杉醇、博来霉素和多柔比星;1例行环磷酰胺+多柔比星方案化疗。1例病情进展、6例失访，其余患者病情均为缓解或稳定，且化疗后新生儿无明显畸形及异常[15]。Cordeiro等[16]提出，对于晚期妇科肿瘤，可以给予NACT，其无病生存期良好，没有明显的新生儿不良结局。国外一项Meta分析对接受NACT的48例妊娠期宫颈癌患者进行了研究，NACT方案均为铂类为基础(顺铂作为单药或与博莱霉素、氟尿嘧啶、紫杉醇、长春新碱和博莱霉素联合用药，卡铂与紫杉醇联合用药)，发现在大多数病例中，化疗耐受性良好。宫颈癌的中位无进展生存期为48.5个月，其中完全缓解率为10%，部分缓解率为63.4%，无进展率和进展率为23.3%和3.3%。大多数的病例分娩的新生儿完全健康，中位随访12.5个月，所有儿童均健康[17]。

Vandenbroucke等[18]认为，到目前为止，妊娠期因母体肿瘤采取了NACT的儿童的观察结果良好，但是尚需要长期的随访，孕期化疗最重要的风险是FGR、早产和小于胎龄儿。国内有学者研究显示，在孕12周后进行NACT相对安全，化疗药物未增加胎儿心脏、神经系统及听力发育异常的发生率，但对胎儿循环和神经系统的潜在影响，尚需进行长期随访[19]。

妊娠期行NACT对新生儿的安全性评估亦有不同的见解。近期研究显示，妊娠期宫颈癌患者于孕中晚期接受NACT(紫杉醇和顺铂)治疗后，新生儿顺利分娩，但出生后随访过程中发现鱼鳞状红皮病[20]、儿童胚胎性横纹肌肉瘤[21]、急性髓细胞性白血病[22]等，认为孕期NACT治疗可能引起或加剧胎儿/新生儿全身性皮肤损伤，存在可能诱发恶性肿瘤的不确定风险。因此，妊娠期NACT的安全性评价尚需更多的临床研究和更长期的随访进一步明确。

4 妊娠期宫颈癌NACT的治疗时机

目前国内外尚无妊娠期宫颈癌NACT的治疗指南，已达成的一些专家共识如下:ⅠB1期(肿瘤直径<2 cm)的淋巴结阴性的孕中晚期患者，可考虑行NACT；ⅠB1期(肿瘤直径2～4 cm)的淋巴结阴性患者，可在淋巴结切除前或直接行NACT；ⅠB2～ⅡB期孕妇,推荐行NACT，以期使胎儿成熟后终止妊娠[23]。

妊娠孕周是选择治疗时机的主要考虑因素。众所周知，孕早期是胚胎快速分化及器官形成期，细胞毒性药物会增加胎儿畸形和流产的风险，化疗药物在这个阶段是不宜使用的[24]。我国专家共识以妊娠20周为分界点，对于孕20周前的患者，原则上建议终止妊娠，进行宫颈癌的常规手术治疗[4]。

孕20～30周ⅠB期以上的患者，建议采用NACT 2～3个疗程后，应用糖皮质激素促胎儿肺成熟后终止妊娠，并进行规范化手术辅以后续放化疗。多篇文献报道，对于继续妊娠意愿强烈的患者，知情告知后在妊娠20～30周进行NACT，可延长孕妇妊娠时间，胎儿成熟后顺利分娩，产后进行宫颈癌的规范手术治疗或综合放化疗，大多数患者获得了良好的母儿结局[10-11,16]。

孕30周以上诊断的宫颈癌患者，也可考虑进行NACT，一般用药1个疗程，化疗应与预计分娩时间间隔2～3周，让胎儿体内的药物通过胎盘代谢，以避免化疗对母儿产生骨髓抑制导致自发性早产。若化疗后很快分娩，会导致药物滞留在新生儿体内，而早产儿肝肾发育不成熟，代谢药物的能力有限，所受影响更大。因考虑妊娠34周后发生自发早产的可能性大，欧洲肿瘤内科学会(ESMO)不建议在妊娠33周后进行NACT。

5 总结

通过新辅助化疗延迟分娩直到胎儿肺成熟，为妊娠期局部晚期宫颈癌患者提供了有效的选择，其目的是达到疾病稳定期，延长患者孕周，待胎儿出生后对疾病进行标准化治疗。妊娠中晚期使用抗肿瘤药物相对安全，孕期需要多学科协作，要注意胎儿生长受限、小于孕龄儿、早产等风险，需进一步随访新生儿远期神经系统、心脏、听力、肿瘤疾病等情况。NACT的具体应用细则仍需进一步探索，需要与患者及家属和多学科小组协商，权衡利弊制定个体化方案，最大限度地提高治疗效果，减少新生儿损害，以期获得良好的母儿结局。