托伐普坦片治疗难治性心力衰竭的疗效分析

江承欢，姚 峰，蒋 伟，张苏川*

（江汉大学 a.医学院，湖北 武汉 430056；b.附属医院，湖北 武汉 430015）

慢性心力衰竭是指由于各种原因导致的心脏收缩和（或）舒张功能障碍，以体循环、肺循环淤血为突出特征的临床综合征［1］。严重的慢性心力衰竭患者经常规利尿剂、扩血管药、ACEI 类、β受体阻滞剂和强心药等积极治疗后，心力衰竭症状和体征无明显改善，称为难治性心衰［2］。有研究表明，临床采用持续静脉泵入呋塞米和小剂量多巴胺能一定程度改善难治性心衰患者的症状［3］。但长期使用或加大剂量使用袢利尿剂（如呋塞米、托拉塞米），患者尿量无明显增加，心衰体征持续存在，患者症状不缓解，即出现“利尿剂抵抗”［4］。一个重要原因是常规利尿剂的应用使肾脏对水和钠盐成比例地排出，使患者出现低钠血症或加重了患者的低钠血症［5］；同时这部分患者会出现干渴，从而刺激其更多饮水，也会加重体液潴留。因此，心力衰竭治疗中，利尿的同时避免出现或加重低钠血症对于避免利尿剂抵抗、改善心衰症状尤为重要。托伐普坦是一种新的非肽类血管加压素V2 受体拮抗剂，通过抑制肾脏集合管对水重吸收，增加肾脏对自由水的排出，并且不出现明显钠、钾电解质的丢失，同时可升高血浆中钠离子浓度，能有效纠正低钠血症，减轻水肿［6］。本研究评估口服托伐普坦联合常规抗心衰治疗对难治性心衰患者的临床效果，为难治性心力衰竭患者提供更有效的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年6月-2018年6月江汉大学附属医院心血管内科收治的慢性心力衰竭患者52 例，均符合中华医学会心血管病学分会制定的慢性心衰的诊断标准［7］，并同时符合如下标准：NYHA 心功能分级III～IV 级；在合理使用利尿剂、扩血管药、ACEI 类、β受体阻滞剂和增加心肌收缩力等积极治疗后，心衰的症状和体征仍得不到有效改善。排除标准：相关药物过敏及药物禁忌者；依从性差，不能规律用药者；合并严重的肝、肾功能不全者，合并急性心肌梗死、急性心肌炎、严重心脏瓣膜病、感染性心内膜炎、急性心包积液等；近期新发急性脑血管病者。入选患者随机分为观察组和对照组，观察组27 例，男 14 例，女 13 例，年龄 31～82 岁，（66.5 ± 11.5）岁；对照组共 25 例，男 12 例，女 13 例，年龄 30～86 岁，（68.73 ± 12.5）岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

对照组给予常规的抗心衰治疗，包括低盐饮食、吸氧、心电监护、限水、血管紧张素转化酶抑制（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、改善肾脏灌注（多巴胺注射液持续静脉泵入，2～5 μg/kg/min），减轻心脏容量负荷（呋塞米注射液持续静脉泵入，总剂量小于1 000 mg/d），控制心室率（β受体阻滞剂），血管扩张剂等药物以及低蛋白血症患者输注白蛋白等积极对症治疗［8］。观察组在上述基础上加用托伐普坦片（浙江大冢制药有限公司，商品名：苏麦卡）口服治疗，托伐普坦片以每日15 mg 为起始剂量，若尿量增加不明显可增加至每日30 mg，若血钠含量偏高，则减至每日7.5 mg。两组患者观察治疗时间为1 周，1 周后进行疗效评定。采集治疗前2 d 内某1 次空腹静脉血检测NT-proBNP 水平、血清Na 离子浓度、血肌酐浓度、左室射血分数作为治疗前数据；采集治疗后2～7 d 后空腹静脉血检测的上述指标和左室射血分数作为治疗后数据。

1.3 临床效果评定标准和观察指标

1）两组患者治疗后呼吸困难、肺淤血、下肢水肿等症状消失，心功能改善2 个等级或以上则疗效显著；呼吸困难、肺淤血、下肢水肿等症状明显改善，心功能改善1 个等级为有效；呼吸困难、肺淤血、下肢水肿无明显改善甚至恶化，心功能评级无改善甚至恶化为无效［9］；总有效率=（（显效例数+ 有效例数）/总例数）× 100%。

2）对比两组患者治疗前后血肌酐、血清NT-proBNP 水平、血清钠离子浓度及左室射血分数，评估其安全性和有效性。

1.4 统计学处理

应用SPSS19.0 统计软件进行数据分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗有效率比较

结果见表1。表1 表明经过1 周治疗后，观察组总有效率70.37%，对照组总有效率60.00%，两组总有效率比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。

表1 两组患者治疗1 周后有效率对比Tab.1 Comparison of effective rate between two groups after one week of treatment /n

2.2 观察指标对比

表2 对比分析了两组患者治疗前后NT-proBNP、LVEF、血清Na 离子、血清肌酐水平。两组病人治疗后患者的血清NT-proBNP 水平均下降，观察组治疗后NT-proBNP 水平下降较对照组更明显，两组组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组治疗后较治疗前血清Na 离子水平降低，观察组治疗后较治疗前患者血清Na 离子水平升高，差异均有统计学意义（P＜0.05），同时两组组间比较，观察组较对照组血清Na 离子水平显著升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组治疗后左室射血分数较治疗前差异无统计学意义（P= 0.85 ＞0.05），观察组治疗后左室射血分数较治疗前略升高，差异有统计学意义（P＜0.05），两组组间比较，观察组较对照组左室射血分数升高更明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者血肌酐都无明显升高，差异无统计学意义（P＞0.05）。肾功能方面，两组治疗前后差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表2。

表2 两组患者治疗1 周后观察指标对比（）Tab.2 Comparison of observation indexes between two groups after one week of treatment

表2 两组患者治疗1 周后观察指标对比（）Tab.2 Comparison of observation indexes between two groups after one week of treatment

注：与同组治疗前比较，a 表示P＜0.05；与对照组治疗后比较，b 表示P＜0.05。

组别 例数观察组27对照组肌酐/（μmol·L-1）111.93± 24.13 115.93± 12.24 114.07± 18.74 119.07± 10.31 25时间治疗前治疗后治疗前治疗后血清钠/（mmol·L-1）135.23± 3.23 140.20± 2.90a b 137.60± 2.86 133.30± 1.70a NT-proBN/（pg·mL-1）867 4.40± 411.52 324 0.30± 272.34a b 846 9.70± 532.89 534 5.30± 358.14a LVEF/%28.09± 2.23 41.80± 3.40a b 27.59± 2.10 31.80± 4.22

3 讨论

心肾综合征、药物性肾损害、血容量不足、严重的低钠低蛋白血症所致的利尿剂抵抗及心衰患者体内RASS 系统激活是心力衰竭患者出现利尿剂抵抗的常见原因［10］。而解决利尿剂抵抗是诊治难治性心力衰竭的重要部分，因此改善利尿治疗显得尤为重要。多巴胺是去甲肾上腺素的前体物质，能在体液潴留的情况下刺激肾小管D1/D5 突触后受体和D2 突触前受体，小剂量多巴胺可通过扩张肾动脉血管床，增加肾小球滤过率，提高肾血流量而发挥利尿作用［11］。呋塞米通过主动分泌作用于髓袢升支粗段的Na+-K+-2Cl-联合转运体从而抑制氯化钠的重吸收，促进钠和水的排出。通常情况下临床上对于难治性心衰患者采用联合呋塞米和多巴胺静脉持续给药可以增加利尿效果［12］；但是当利尿到一定程度时患者血容量相对不足，钠盐过度的排出出现低钠血症或者合用ACEI 类药物时容易出现低血压状况，这些情况下极易出现利尿剂抵抗。而托伐普坦是一种新型的血管加压素V2 受体拮抗剂，增加排尿的同时不激活RASS系统，药理研究显示其具有利尿作用且不出现明显钠、钾电解质的丧失［13］。高倩等［14］的研究进一步表明托伐普坦能有效缓解难治性心力衰竭患者的体液潴留、治疗低钠血症，改善利尿治疗。赵瑾等［15］的研究表明该药物可推荐用于等容量或高容量性低钠血症患者或容量负荷过重的心衰患者。因此，在常规抗心衰治疗基础上，联合托伐普坦片可能是治疗难治性心衰的有效方法。

本研究结果显示，观察组患者治疗总有效率为70.37%，对照组治疗总有效率为60.00%，观察组总体有效率显著高于对照组。观察组无效患者8 例，对照组无效患者10 例，说明托伐普坦并不是对所有难治性心衰患者有效，可能与难治性心衰患者的病因有关，这也与段班燕等［16］的研究结果一致。同时观察组患者用药后一周患者血清钠水平明显升高，这与既往研究结果一致［17-18］。观察组患者NT-proBNP较对照组明显下降，左室射血分数较对照组明显升高，表明在常规抗心力衰竭治疗基础上予以托伐普坦片口服治疗难治性心力衰竭，能取得相对满意的临床疗效，这可能与托伐普坦片有利尿作用且不激活RASS 系统，并能升高血浆钠离子浓度，避免利尿剂抵抗有关。同时观察组患者使用托伐普坦后肾功能未见明显损害，且无其他明显的不良反应发生，说明短期使用托伐普坦片安全性尚可。但本研究观察时间较短，样本量不多，尚需进一步多中心大样本临床试验予以支持。