中医药治疗非酒精性脂肪肝分子机制研究进展

赵婷 王维

基金项目：云南省科技厅青年项目（2017FD112）;云南省科技厅面上项目（2018FF001-014）。

作者简介：赵婷（1993-），女，满族，硕士研究生在读，研究方向为中西医结合防治肝病。E-mail： 420922691@qq.com

通信作者：王维（1987-），男，汉族，博士，讲师，研究方向为中西医结合防治肝病。Email：ivan_ww@163.com

【摘 要】 非酒精性脂肪肝是一种常见慢性肝脏疾病，现代医学尚无治疗的特效药。文章搜集了近5年来关于非酒精性脂肪肝分子机制研究的文献，总结了非酒精性脂肪肝的中西医发病机制。并对非酒精性脂肪肝中医证候分子机制及中药治疗方面进行综述。中医药对非酒精性脂肪肝分子机制研究需要结合当前高新技术手段，从系统生物学角度进一步精确药物作用机制，从分子层面规范证候评价标准，深入探究非酒精性脂肪肝生物学基础。

【关键词】 非酒精性脂肪肝;证候;分子机制;中医药

【中图分类号】R575.5  【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2019）7-0054-04

Abstract：Non-alcoholic fatty liver is a common chronic liver disease. In recent years， the incidence has increased year by year. There is no effective medicine for modern medicine. This article collected the literature about the molecular mechanism of nonalcoholic fatty liver in the past five years. The pathogenesis of nonalcoholic fatty liver in traditional Chinese and Western medicine was summarized. The molecular mechanism of TCM syndromes and treatment of non-alcoholic fatty liver were reviewed. With the rapid development of science and technology， the research of molecular mechanism of non-alcoholic fatty liver in traditional Chinese medicine needs to be further precise from the perspective of system biology， standardize the evaluation criteria of syndromes from the molecular level， and explore the biological basis of non-alcoholic fatty liver.

Keywords：Nonalcoholic Fatty Liver Disease;Syndrome;Molecular Mechanism; Chinese Medicine

非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic Fatty Liverdisease，NAFLD）是指脂质在肝细胞内过量沉积引发过氧化应激反应的代谢性综合征，该病与胰岛素抵抗（Insulinresistance，IR）和遗传易感密切相关，患者无过量饮酒史，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（Nonalcoholic Simple Fatty Liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌[1]。流行病学调查结果显示，NAFLD的全球患病率为25.24%，中东和南美洲患病率最高，非洲最低，亚洲多数国家NAFLD的患病率处于中上水平[2]。我国人口众多，不同地区发病率存在较大差异，但总体呈上升趋势。NAFLD已成为威胁我国居民健康的第一大慢性肝病[1]。有研究发现NAFLD与慢性肾病[3]、甲状腺功能异常[4]、高尿酸血症[5]等多种疾病关系密切。目前，西医尚无治疗NAFLD的特效药，且西药的安全性及有效性尚需进一步的临床及实验研究证实，而中医药在临床治疗中具有独特的优势，大量研究结果显示中医药能显著改善NAFLD的临床症状及实驗室指标，现就近年来中医药治疗NAFLD分子机制研究进行综述。

1 西医对非酒精性脂肪肝发病机制认识

现代医学已经发现化学物、饮食、遗传等多种因素均可导致NAFLD发生，但具体的发病机制尚不完全清楚。1998年Day提出的“二次打击”学说可以阐述部分发病机制，被多数学者所认可[6]。首次打击学说主要指胰岛素抵抗引起甘油三酯在肝脏内过量沉积，导致肝细胞发生变性。第二次打击学说主要指肝细胞发生过氧化应激反应，机体生成大量过氧化物，引起肝细胞损伤，诱发肝纤维化。肝纤维化是NAFLD严重程度的重要预测指标[7]。由于多种参与脂代谢、糖代谢途径中的活性因子相互作用，加快了NAFLD发展进程。NAFLD的发病机制非常复杂，许多国内外的学者对此在不同层面上进行了相关分子机制的研究。Toppo E等[8]研究熊果酸（AA）对肝细胞的保护作用机制，结果发现AA可通过调控肝脏细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体和胆汁酸受体基因表达水平来治疗NAFLD。Cruces-Sande M等[9]发现G蛋白偶联受体激酶2（GRK2）表达水平与NAFLD关系密切，提示GRK2表达改变可能影响NAFLD的发展进程。此外，有研究发现细胞外囊泡[10]、自噬与氧化应激[11]及肠道微生物[12]等与NAFLD的发生发展关系密切。

2 中医对非酒精性脂肪肝认识

中医把NAFLD归属于“积聚”、“肥气”“症瘕”等范畴。认为病位主要在肝脏，根据五行生克理论可涉及脾脏和肾脏。饮食不节、情志失调，过度疲劳等多种因素均可诱发NAFLD。2017年中西医结合诊疗共识将本病分为肝郁脾虚、痰湿内阻、湿热蕴结及痰瘀互结四个证型[13]。肝郁脾虚证以胁肋胀闷、抑郁不舒为主;痰湿内阻证以周身困重、体态肥胖为主;湿热蕴结证以右肋胀痛、脘腹胀满疼痛为主;痰瘀互结证以胁肋刺痛、肋下痞块为主。临床上以疏肝健脾法为主的中药复方如逍遥散、疏肝健脾方[14]等，以健脾化痰法为主的中药复方如加味二陈汤、健脾疏肝活血化痰方等，以清热利湿法为主的中药复方如茵陈蒿汤、消脂方[15]等，以活血散结法为主的中药复方活血清肝饮[16]、膈下逐瘀汤等，均取得了一定疗效。由于中成药携带服用方便且疗效显著，符合现代人生活方式，因此临床应用广泛。常用的中成药有血脂康[17]、当飞利肝胶囊、消脂护肝胶囊等。此外中医治疗NAFLD时还可以运用针灸、推拿、穴位注射及埋线等方式配合药物治疗，亦取得了满意的疗效[18]。

3 非酒精性脂肪肝中医证候的分子机制研究

近年来，NAFLD的证候分子机制研究成为热点。曾红丽等[19]探讨NAFLD证候的分子机制，选取244名NAFLD病人，将其分为湿热蕴结证、痰瘀阻络证、痰浊内阻证、肝郁脾虚证、肝肾阴虚5个证型，结果发现在所有证型中痰瘀阻络证患者血清中谷氨酰转肽酶显著增加，高密度脂蛋白和血清脂蛋白下降最明显。马欣等[20]选取62名NAFLD患者运用代谢组学技术深入探究了NAFLD湿热内蕴证和肝郁脾虚证两个证候类型之间差异，结果显示两组患者代谢物种类存在明显不同，并发现糖类、脂类、氨基酸类、胺类化合物类等11种差异代谢物及所在通路，为NAFLD证候类型提供了分子生物学基础。

4 中医药治疗非酒精性脂肪肝分子机制研究

西医治疗NAFLD主要采用胰岛素增敏类[21]、降脂减肥类[22]、抗炎抗纤维化及保肝等化学药物[23]。尽管关于NAFLD的药物研究很多，但截至到现在，尚无治疗NAFLD的特效药。维生素E、胰岛素增敏剂、减肥药等并没有被广泛接受，多数西药可能导致肝损伤或存在其他安全隐患。西药的有效性与安全性需要进一步实验证明。而中药治疗疾病具有多靶点、多途径的特点，能有效缓解患者症状，阻止疾病发展。目前，许多研究者对中药的分子机制进行研究，以便更好的服务于临床。

4.1 单味药活性成分治疗NAFLD分子机制研究

4.1.1 黄酮类化合物 谢婧雯等[24]研究欧芹根总黄酮对高脂饲料诱导的NAFLD大鼠作用机制，将40只大鼠分为正常组、模型组、水飞蓟素组和欧芹根总黄酮组，结果发现水飞蓟素组和欧芹根总黄酮组均可下调环氧合酶-2（ COX-2） 的mRNA表达量，且与水飞蓟素组相比欧芹根总黄酮组下调幅度更大。提示欧芹根总黄酮可能通过下调COX-2mRNA，增加肝细胞抗氧化能力而达到治疗NAFLD的作用。梁志清等[25]研究银杏黄酮对高脂诱导的NAFLD小鼠的治疗效果及保护作用，发现银杏黄酮可显著降低肝组织中核因子-κB（NF-κB）和肿瘤坏死因子（TNF-α）水平，提示银杏黄酮可能通过抑制NF-κB及相关炎性因子起到缓解小鼠肝脏脂肪变性程度的作用。

4.1.2 多酚类化合物 Tan Y等[26]研究绿茶中的茶多酚（GTP）对NAFLD大鼠的作用机制，采用免疫印迹法检测发现GTP 能上调AMP活化蛋白激酶（AMPK）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）及固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）的表达量，降低血糖、血脂水平，提示GTP能通过AMPK 通路起到治疗作用。陈小青等[27]发现丹酚酸B（Sal B）可通过调节线粒体去乙酰化酶（SIRT3）及超氧化物歧化酶（SOD2）等途径，改善肝脏脂质沉积缓解氧化应激反应，达到治疗脂肪肝的目的。

4.1.3 苷类化合物 陈剑明等[28]研究虎杖苷治疗非酒精性脂肪肝的作用机制，结果发现药物干预组大鼠肝细胞脂肪样变和炎症反应显著改善。肖阳等[29]探究人参皂苷（Rg1）对NAFLD的作用机制，结果发现人参皂苷Rg1能下调细胞凋亡因子Bax和Caspase-3mRNA及蛋白的表达，上调Bcl-2 mRNA和蛋白的表达，提示人参皂苷Rg1可能通过调节氧化应激和细胞凋亡发挥治疗作用。

综上所述，单味中药的活性成分可通过减少炎性因子、抑制胰岛素抵抗及调节脂质过氧化等多种途径来治疗NAFLD，深入对单味中药治疗NAFLD 的机制研究，寻找药物作用的靶点，多靶点联合用药可为中医药发展提供更广阔的平台。

4.2 中药复方治疗NAFLD分子机制研究 中医治病强调整体观，仅仅对单味药的分子机制研究不能满足中医的理论思想，方药配伍加减的分子機制研究具有重要意义。

4.2.1 疏肝解郁类 杨钦河等[30]采用实时定量PCR法探究核转录因子-κB（NF-κB）在NAFLD的作用机制，发现高剂量疏肝健脾方能显著下调肝脏NF-κB mRNA及蛋白的表达，结果提示NF-κB可能是疏肝健脾方调节肝细胞脂质代谢紊乱的作用靶点之一，为疾病的治疗提供新思路。

4.2.2 理气化痰类 姚政等[31]探究加味二陈汤治疗非酒精性脂肪肝大鼠的作用靶点，采用实时定量PCR法检测发现，加味二陈汤可明显降低NAFLD大鼠肝组织中解偶联蛋白2（UCP2）mRNA表达，结果提示UCP2可能为加味二陈汤治疗NAFLD的作用靶点之一。

4.2.3 活血化瘀类 勉发萍等[32]对80例NAFLD患者进行实验研究，探究活血消脂方治疗NAFLD的作用机制，结果发现药物治疗组有效率为92.5%，TNF-α、游离脂肪酸及相关生化指标均显著改善，实验结果证实活血消脂方可通过影响脂质代谢及炎症因子的途径达到改善脂肪肝的作用。焦建华等[33]探究自拟活血化瘀方对NAFLD大鼠的作用机制，结果发现药物组大鼠过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARα）的mRNA显著上调，抑制缺氧诱导因子（HIF-1α）及NF-κB的mRNA显著下调，提示PPARα、HIF-1α、NF-κB可能为自拟活血化瘀治疗NAFLD的作用靶点。

4.2.4 温阳健脾类 杨家耀等[34]采用人正常肝细胞株LO2诱导NAFLD大鼠研究四君子汤、理中汤和附子理中汤三种方的药效机制，结果显示三种方剂均能显著降低肝细胞内参与凋亡的相关蛋白表达，并能促进抗凋亡蛋白增殖，提示温阳健脾方剂可能从调节肝细胞增殖和凋亡的层面起到干预NAFLD的作用。

4.2.5 温阳利水类 马军等[35]选用84例NAFLD患者研究五苓散对NAFLD患者血清瘦素水平的影响和胰岛素抵抗之间关系，结果发现五苓散能够显著改善脂肪肝症状，降低NAFLD患者血清中总胆固醇、甘油三酯及瘦素水平，提示五苓散抗胰岛素抵抗的作用可能通过降低瘦素水平来实现。另有研究发现[36]，茵陈五苓散能降低脂肪因子（Chemerin）的蛋白表达量，提示Chemerin可能是茵陈五苓散作用的靶点。

4.2.6 清热散结类 李睿萍等[37]研究小陷胸汤化裁方NAFLD大鼠的保护作用机制，发现小陷胸汤化裁方可减轻大鼠脂肪肝变性和炎症反应，并显著降低与内质网应激相关的蛋白酶Caspase-12蛋白表达量，提示小陷胸汤化裁方可能通过下调Caspase-12蛋白表达量达到缓解NAFLD的目的。白洲霞等[38]探究慈菇消脂胶囊对NAFLD的治疗机制，结果发现PPARα和过氧化氢酶（CAT）明显降低，提示慈菇消脂胶囊可能通过PPARα、CAT途径调节脂质代谢，改善NAFLD。

综上所述，不同的中药复方治疗NAFLD都取得显著效果，中药多靶点、多途径特点是中医治疗疾病的优势，具有广阔的应用前景。

5 问题与展望

目前中医药治疗NAFLD取得显著成果，但也存在许多问题。其一：多数人可能知道西药具有肝毒性，长期服用可能导致肝脏损伤，但其实中药的不恰当使用也可导致药物性肝炎甚至引发肝脏衰竭。其二：中医是我国的文明瑰宝，异病同治是中医独有的治疗方式，不同疾病可用相同的药物进行治疗主要原因是拥有相同的证候特点，而证的生物学基础是科学探索的本源，因此对于证候的研究显得及其重要。随着新一代组学技术的快速发展，人们可以从基因、转录、蛋白、代谢的不同层面深入研究NAFLD分子机制，为临床用药提供有力度依据。其三：对单味药有效成分的研究应进一步深入。目前，对多靶点联合用药的优越性及是否产生减效或毒性研究还有许多问题尚未解决，未来还会发现更多单味药的活性成分，对中医药治疗NAFLD的研究及药物开发具有重要意义。其四：中医和西医在治疗NAFLD 方面各有优势，两者联合用药可能取得更佳疗效，但中药和西药是否存在相同的治疗靶點及差异基因富集通路等分子层面的问题，还需进一步探索。

不同的中药、方剂对NAFLD的治疗具有相同的效果，这是中医同病异治的体现。对疾病发生、发展过程的分子机制研究，寻找不同疾病相同的生物学基础，这是中医异病同治的体现。我们最终的目的是为临床服务，未来中医药治疗疾病机制研究可以搭载高新技术列车，从宏观领域到微观世界全面探寻疾病发生的本质，从分子层面解决临床及实验研究存在的问题，发现不同疾病的共同分子机制，为中医药向全世界迈进提供科学的理论基础，使中医药更好的服务于全世界人民。

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（收稿日期：2019-02-23 编辑：刘斌）