腹腔镜下卵巢巧克力囊肿剥除术联合GnRHa对卵巢功能的影响

谷小梅

江苏省南京市大厂医院(东南大学附属中大医院江北院区)(210000)

卵巢巧克力囊肿(OEC)多见于25～45岁育龄期女性[1]，40%～60%的患者伴有不孕症[2]。去除囊肿病灶、缓解或消除临床症状、保护或恢复患者的生育能力、预防疾病复发是临床治疗原则。由于巧克力囊肿具有类似于恶性肿瘤的侵袭性生长、种植、转移等特性，且常伴有腹腔脏器粘连，单纯囊肿剥除术往往难以彻底清除微小病灶，术后复发率较高，且对恢复患者的生育能力并无明显裨益[3]。因此，术后追加药物在抑制或消除残余病灶、预防术后复发等作用愈加受到重视。临床以促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)应用较多，但其对卵巢功能的影响目前尚无统一结论，尤其是能否提高术后妊娠率仍存在较大争议。本研究观察分析了腹腔镜下OEC剥除术后辅助应用GnRHa对患者卵巢功能影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年1月—2017年1月本院收治并确诊的OEC患者作为研究对象，本次研究获得医学伦理委员会审批。纳入标准：①术前超声、血清CA125检查等结合临床症状、体征诊断为卵巢巧克力囊肿，且经术后病理检查证实；②年龄19～45岁；③术前性激素水平及月经周期正常；④有性生活史或已婚；⑤术前6个月内无激素类药物治疗史；⑥患者及其家属自愿知情并签署知情同意书。排除标准：①怀疑或确诊恶性肿瘤患者；②合并符合内分泌疾病、腹腔镜手术禁忌症者；③合并甲状腺疾病、肾上腺疾病、糖尿病、高血压病史者；④合并血液系统疾病、心、肝、肾等重要脏器功能障碍或严重疾病者；⑤术前3个月内服用激素类药物者；⑥既往妇科手术史者；⑦不配合临床随访研究者。按随机数字表法将患者分为观察组和对照组。

1.2 治疗方法

两组患者均在月经期后3～7d，由同一组医师实施腹腔镜下OEC剥除术。常规术前准备后，按四孔法实施腹腔镜手术。观察组术后第1次月经来潮第2d予肌内注射GnRHa，3.75mg/次，此后每28d注射1次，共3次。

1.3 观察指标

①术前及术后6个月随访，统计月经情况，痛经程度采用疼痛视觉模拟量表(VAS)评价，总分0～10分，得分越高则疼痛越重，以VAS评分降低率≥50%判定为疼痛缓解；采用X线检测腰椎骨密度(BMD)；②术前及术后3、6个月，采用改良Kupperman量表评价围绝经期症状，总分0～39分，得分越高症状越重；月经第3d采集空腹静脉血清，采用免疫化学发光法测定血清性激素指标，包括雌二醇(E2)、黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)，采用酶联免疫吸附法测定血清抗苗勒氏管激素(AMH)；阴道超声检查卵巢基础窦状卵泡数(AFC)、卵巢间质动脉收缩期峰值(PSV)和卵巢体积(Vo)。

1.4 术后随访及疗效标准

术后定期门诊随访结合电话、微信或QQ随访，统计术后1年妊娠情况。以术后首次检查尿绒毛膜促性腺激素(HCG)呈阳性或血β-hCG>10 U/L判定为妊娠时间。术后≥2次月经周期后B超复查提示出现卵巢囊肿病灶，或查体显示新发盆腔触痛结节，或再发周期性、渐进性加重疼痛症状，或血清CA125>35 IU/ml判定为复发。术后6个月根据临床症状及体征等评价临床疗效：①完全缓解，疼痛等临床症状缓解，盆腔触痛结节消失；②缓解，疼痛等症状减轻，盆腔触痛结节缩小且变软；③无效，临床症状及盆腔触痛结节无改善[4]。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组基本资料比较

共纳入92例。两组对象基本资料比较无差异(P>0.05)。见表1。

2.2 两组临床疗效比较

术后6个月，观察组完全缓解38例(82.6%)，缓解7例(15.2%)，无效1例(2.2%)；对照组完全缓解35例(76.1%)，缓解8例(17.4%)，无效3例(6.5%)。观察组总有效率(97.8%)与对照组(93.5%)差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 两组治疗前后月经改善情况比较

术后6个月，两组月经期、痛经VAS评分均较术前降低(P<0.05)，但两组间比较无差异(P>0.05)；两组BMD治疗前后无变化(P>0.05)。见表2。

表1 两组对象一般资料比较(n=46)

表2 两组治疗前后月经情况比较

*与本组术前比较P<0.05

2.4 两组治疗前后围绝经期症状改善情况比较

术后3个月，两组Kupperman评分均明显升高，但术后6个月均恢复至术前水平，组间比较无统计学差异(P>0.05)。两组围绝经期综合征发生率未见差异(P>0.05)。见表3。

2.5 两组治疗前后卵巢功能指标比较

术后3个月，两组血清FSH明显升高而LH、E2、AMH明显降低，且观察组变化幅度较对照组高(P<0.05)；术后6个月，两组血清FSH、LH、E2均恢复至术前水平、AMH均明显回升，组间比较无统计学差异(P>0.05)；两组术后PSV、AFC及Vo均无明显变化(P>0.05)。见表4。

表3 两组治疗前后Kupperman评分及围绝经期综合征比较

*与本组术前比较P<0.05

表4 两组治疗前后卵巢功能指标比较

*与本组术前比较#与对照组同期比较P<0.05

2.6 两组术后复发情况比较

观察组与对照组各有44例、41例随访至术后12个月，随访率92.4%(85/92)。观察组术后12个月有3例(6.8%)复发，对照组有9例(22.0%)复发。观察组复发率低于对照组(χ2=4.009，P=0.045)。

2.7 两组术后妊娠情况比较

术后随访12个月时，观察组术前17例不孕患者中有12例(70.6%)获得妊娠，妊娠时间(9.2±1.1)个月；对照组术前20例不孕患者中有6例(30.0%)获得妊娠，妊娠时间(8.6±1.4)个月。观察组妊娠率高于对照组(χ2=4.659，P=0.031)，但两组妊娠时间比较无差异(t=1.298，P=0.203)。

3 讨论

腹腔镜手术是当前临床治疗OEC的首选术式，能够减灭病灶、重建盆腔解剖结构、改善盆腔内环境、减少盆腔内炎性细胞因子等[5]。但术中剥离囊肿时可能导致囊肿破裂以及病灶细胞扩散，术后在激素刺激作用下可导致病灶增殖、复发[6]。因此，术后辅助用药成为预防OEC术后复发的有效途径。GnRHa是当前临床公认的OEC有效治疗药物，能够结合垂体中的GnRHa受体，从而抑制垂体分泌促性腺激素，下调雌激素水平至绝经期或略高水平[7]。卵巢异位病灶在较低雌激素环境下可逐渐发生蜕膜样变、间质缺氧、缺血、坏死至吸收，还可削弱异位内膜释放出炎性因子，改善子宫、卵巢环境，停药后可恢复排卵功能[8]。有研究表明，GnRHa还可抑制异位内膜周围血管新生及炎性反应，从而促进病灶萎缩，有效降低囊肿复发率[9]。目前，腹腔镜手术联合术后使用3～6个周期GnRHa成为临床治疗OEC的热门方案。

本研究中，两组患者术后1个月时血清LH、E2、AMH水平均有明显降低，FSH呈反应性升高，而术后6个月时两组基本恢复至术前状态。可见腹腔镜下巧克力囊肿剥除术对卵巢储备功能具有一定的影响，但随着时间推移能够逐渐恢复。同时，观察组术后3个月时LH、E2、AMH明显低于对照组，FSH明显高于对照组，而术后6个月时组间比较无差异，证实短程使用GnRHa能够起到暂时性卵巢去势作用，而停药后可逐渐恢复。这也进一步说明GnRHa对垂体-卵巢轴的抑制作用是暂时性和可逆性的。同时，两组术后PSV、Vo、AFC并无明显变化，组间亦未见差异。提示术后辅助应用GnRHa并不影响卵巢基础卵泡的发育，对优势卵泡数量亦无明显影响。但本研究结果与印慧琴等[10]报道的腹腔镜下巧克力囊肿剥除术后加用GnRHa术后6个月血清LH、E2水平低于未用GnRHa组不一致。可能是由于本研究观察的患者多为单侧囊肿，且手术操作熟练，术中剥除囊肿后尽可能保护残余卵巢功能，单侧囊肿还存在对侧卵巢代偿等。疗效评估显示，两组总有效率接近，术后6个月时VAS评分及月经期无明显差异。观察组术后1年的复发率较对照组低，证实腹腔镜囊肿剥除术后联用GnRHa能够巩固手术效果，降低术后复发率。可能与GnRHa的可逆性“化学性卵巢切除机制”有关。Granese等[11]研究亦显示，术后辅助应用GnRHa能够降低E2水平，从而抑制残留病灶的生长及侵袭能力，降低复发率，促进术后妊娠。

尽管GnRHa已被广泛应用于OEC的术后辅助治疗，且有诸多研究证实其可降低术后复发率，但其所致低雌激素效应可能引起骨丢失及围绝经期症状，这也是部分学者不提倡术后常规应用GnRHa的主要原因。有临床研究显示，GnRHa用药1个月内雌激素降低至绝经期水平，但停药后上述症状基本恢复至术前水平，对垂体的抑制作用是可逆的[12]。部分学者则认为，当E2水平维持在(110～165) pmol/L时可发挥GnRHa的低雌激素效应，同时减轻围绝经期综合征[13]。本研究采用GnRHa 3周期(注射3次)治疗，两组在Kupperman评分、BMD等方面并无明显差异，观察组的围绝经综合征发生率与对照组也未见差异。主要是由于观察组术后3个月时FSH、E2、AMH水平虽低于对照组，但血清E2仍维持在治疗窗浓度(110～165pg/ml)，可有效缓解临床症状并抑制病灶增殖、浸润，同时可减少低雌激素症状。在术后妊娠方面，观察组术后1年妊娠率高于对照组，认为术后辅助应用GnRHa能够抑制残留病灶及其对局部微生态的影响，从而提高妊娠率。但两组获得妊娠时间并无明显差异，均在术后9个月左右，这与高志红等[14]报道不完全相同，可能与病例选择、用药疗程差异等有关。

综上所述，腹腔镜下巧克力囊肿剥除术后合理应用GnRHa，具有短期、可逆性低雌激素作用，对卵巢功能的影响较轻，所致围绝经期症状较弱，可抑制病灶侵袭和复发，提高术后妊娠率。也应注意，在关注术后辅助用药效果的同时，更应重视手术技巧的重要性，术中电凝功能、电凝时间等，尤其是保护卵巢门血管均是保护卵巢储备功能的重要因素。