前列地尔对轻中度肾功能不全的冠心病患者介入术后造影剂肾病的影响

吴英乐，王丽平，陈瑞晓，张辉锋，王绍欣

造影剂肾病(contrast-induced nephropathy,CIN)是经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)的常见并发症，其定义为使用造影剂后72 h内血清肌酐(serum creatinine,Scr) 水平增加44 μmol·L-1(0.5 mg·dL-1)或25%；造影剂肾病目前已成为医源性肾损伤的第三大原因，占所有医源性肾损伤的11%[1]，且与患者院内不良事件发生及住院时间延长、医疗费用增加等风险密切相关[2]。然而CIN的病理生理机制很复杂，发病机制尚不完全清楚，因此寻找有效的CIN预防措施非常重要。前列地尔即前列腺素E1(prostaglandin E1, PGE1)，能改善肾功能，其通过扩张肾血管、增加肾血流量等作用，可能有利于减少CIN的发生[3-4]。有研究表明，前列地尔在CIN的发展中起着预防作用[5]。

慢性肾功能不全的患者CIN风险更大，且肾功能不全的患者出现CIN更可能发生急性肾功能衰竭，需要临时或长期肾脏替代治疗[6]。因此，本研究的目的是观察前列地尔对合并慢性肾功能不全的冠心病患者介入术后肾功能的影响，是否可以降低进行PCI的肾功能不全患者的CIN发生率。现报道如下。

1 对象及方法

1.1 研究对象本研究是一项随机对照试验，选择2017年1月至2018年1月在河南科技大学第一附属医院心脏内科住院的冠心病合并肾功能不全，且行择期PCI的患者120例。该研究方案已通过河南科技大学第一附属医院伦理委员会审查。肾功能不全定义为肌酸酐清除率(creatinine clearance,crCl)≤60 mL·min-1。肌酐清除率计算为[140-年龄]×体质量(kg)/ [0.818×Scr(μmol·L-1)](女性×0.85)。纳入标准：年龄在18岁以上，行择期PCI治疗的冠心病患者，crCl为30～60 mL·min-1；排除标准：造影剂过敏，急诊PCI，严重的肾功能不全需要短期或长期透析，crCl<30 mL·min-1，心功能Ⅳ级(New York Heart Association，NYHA分级)，充血性心力衰竭或者左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)<30%，低血压(收缩压<90 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)，应用主动脉球囊反搏术，甲状腺功能异常，2周内使用过造影剂，电解质紊乱，凝血障碍，心源性休克，恶性肿瘤以及急性或慢性感染。两组基本临床资料比较见表1。

1.2 研究方法

1.2.1 水化方案入选的患者使用计算机生成的随机数分为对照组和观察组各60例。所有入选患者均于术前12 h至术后6～12 h内以1.0 mL·kg-1·h-1(0.5 mL·kg-1·h-1，LVEF<45%的患者)的速度静脉输注0.9%氯化钠进行水化，术前术后水化量不小于1 000 mL。观察组在常规水化的基础上，术前3～6 h及术后3 d以20 ng·kg-1·min-1给予静脉输注前列地尔(10 μg∶2 mL，北京泰德制药有限公司)。

1.2.2 体格检查及辅助检查所有患者均记录一般生命体征，入院24 h、术后24 h及72 h分别抽取空腹静脉血，检测血常规、凝血常规、肝肾功能、血糖、血脂。

1.2.3 用药情况详细记录每位入选患者阿司匹林、氯吡格雷、β受体阻滞剂(β-blockers)、血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEIs)、血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blockers,ARBs)及他汀类药物的应用情况。等渗造影剂碘海醇(江苏恒瑞制药有限公司)用于所有患者的手术过程中。

1.3 研究终点主要研究终点是CIN，其定义为使用造影剂后72 h内Scr水平增加44 μmol·L-1(0.5 mg·dL-1)或25%；次要终点：72 h内Scr和crCl的变化，住院期间发生的主要不良事件，包括死亡率、低血压或血压严重下降、肾脏替代治疗、内出血、急性心力衰竭、术后急诊PCI或冠脉搭桥术及脑血管事件。

2 结果

用药情况：两组使用阿司匹林、氯吡格雷、β受体阻滞剂、利尿剂、ACEIs、ARBs及他汀类药物情况差异无统计学意义。两组常规实验室检查结果比较，两组造影剂用量及水化量比较均无明显统计学差异，见表2。两组CIN发生率、介入术前术后Scr及crCl结果比较见表3。

表2 两组常规实验室指标、造影剂、水化量及用药比较(n=60)

注：β-blockers：β受体阻滞剂；ACEIs：血管紧张素转换酶抑制剂；ARBs：血管紧张素受体拮抗剂。

μmol·L-1

注：CIN：造影剂肾病；Scr：血清肌酐；crCl：肌酸酐清除率。

在住院期间，观察组中有1例患者发生主要不良事件(急性心力衰竭)，对照组2例患者发生主要不良事件(1例上消化道出血，1例急性心力衰竭)，且两组主要不良事件差异无统计学意义。观察组在住院期间未观察到低血压或血压严重下降。

多元Logistic回归分析结果：以CIN发生与否(无：0，有：1)为因变量，以crCl、LVEF <45%、ACEIs或ARBs、糖尿病和水化量为自变量，进行Logistic回归分析显示，前列地尔是CIN的保护性因子，见表4。

表4 Logistic回归分析结果

注：LVEF：左室射血分数；crCl：肌酸酐清除率；ACEIs：血管紧张素转换酶抑制剂；ARBs：血管紧张素受体拮抗剂。

3 讨论

随着PCI术在冠心病治疗中的普及和造影剂的普遍使用，CIN已成为医院获得性急性肾损伤的第三大原因；CIN的重点是预防，根据目前的指南，预防措施包括术前使用生理盐水水化(也建议使用碳酸氢盐)，尽量减少造影剂用量，降低给药速度，选择低渗或等渗造影剂，术前2 d停用肾毒性药物[7]。然而，CIN仍是PCI术后常见的严重并发症，其发病机制尚不完全明确，普遍认为造影剂介导的肾血管收缩、肾缺血、炎症反应、氧化应激和细胞凋亡是CIN最重要的致病机制[8-9]。

PGE1是有效的血管扩张剂，可扩张肾脏和肾血管，防止肾微血管血栓形成，保护血管内皮细胞，降低血液黏度和红细胞聚集，并改善红细胞变形性，同时抑制炎症介质，维持肾灌注，并减少尿蛋白[3]。动物研究表明，PGE1可抑制促炎性细胞因子肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1β水平，减少NF-κB+、蛋白酶-3β+炎性细胞的数目和降低NF-κB的DNA结合活性，改善肾脏微血管损伤，减少毛细血管损失，减轻缺氧，达到对肾脏的保护作用[10]。因此，前列地尔可能是一种预防CIN发生的新药。

本研究中，观察组的CIN发生率低于对照组(P<0.05)，术后24 h观察组Scr低于对照组(P<0.05)，术后24 h及72 h观察组crCl均高于对照组(P<0.05)，且Logistic回归分析显示，前列地尔是CIN的独立保护性因子，说明前列地尔联合水化可以保护肾功能，预防CIN的发生。此外，观察组没有观察到低血压或血压严重下降，这表明前列地尔联合水合是安全的，但这一结果可能是由于前列地尔使用剂量相对较小，而水化可能会增加血容量并有助于预防低血压。

当然，本研究仍存在一些局限性，排除了严重肾功能不全患者(crCl<30 mL·min-1)、低血压(收缩压90 mmHg)和急诊PCI者，且ACC/ESC PCI的实践指南和大多数临床研究已经推荐在既往患有肾脏疾病或肾功能不全时，术前12 h和术后12～24 h以1 mL ·kg-1·h-1的速度进行水化治疗[6]。而本研究给予术前12 h至术后6～12 h内以1.0 mL·kg-1·h-1(0.5 mL·kg-1·h-1，LVEF<45%的患者)的速度进行水化，水化量略低于指南推荐，可能会影响研究结果。本研究为单中心研究，样本量较少，且只观察了患者术后72 h的肾功能变化，并未进行长期随访。因此，更有效地证实前列地尔对CIN的预防作用仍需要多中心、大样本量且长期随访的研究。

总之，本研究与单独使用氯化钠水化相比，给予前列地尔应用与常规水化联合使用，可以更有效地减少行PCI术的肾功能不全患者中CIN的发生率。提示对于肾功能不全的患者，在PCI术前预防性应用前列地尔可预防CIN的发生，保护肾功能。前列地尔可能是预防CIN的新型有效药物。