结缔组织病合并真菌性食管炎42例临床分析及文献回顾

戴逸君　严青　高飞　林禾

【摘要】 目的：探討结缔组织病合并真菌性食管炎的临床特征、易患因素及治疗情况。方法：回顾性分析福建省立医院风湿免疫科2005年1月-2018年10月住院的42例结缔组织病合并真菌性食管炎患者的临床资料，分别随机选取同期确诊为真菌性食管炎的非结缔组织病患者40例及未合并真菌性食管炎的结缔组织病患者40例作为对照组。分析临床特点。结果：与非结缔组织病的真菌性食管炎相比，结缔组织病合并真菌性食管炎的患者中无症状者所占比例明显较多（分别为64.3% 和20.0%），差异有统计学意义（P<0.001）;Ⅲ～Ⅳ级食管炎的比例明显较高（分别为52.4%和27.5%），差异有统计学意义（P=0.026）;相同治疗时间下，真菌性食管炎的治愈率也较低。与未合并真菌性食管炎的结缔组织病患者相比较，合并真菌性食管炎的结缔组织病患者，其激素剂量明显较高，分别为强的松[（22.77±2.30）mg/d和（15.83±2.01）mg/d]，差异有统计学意义（P=0.029）。结论：结缔组织病合并真菌性食管炎常无明显症状，但病情相对较重。激素剂量高的结缔组织病患者，发生真菌性食管炎的风险增加。治疗上需要足疗程甚至适当延长疗程。

【关键词】 结缔组织病; 真菌性食管炎; 激素

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.10.076 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2019）10-0-04

Clinical Analysis and Literature Review of 42 Cases of Connective Tissue Disease Complicated with Mycotic Esophagitis/DAI Yijun，YAN Qing，GAO Fei，et al.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（10）：157-160

【Abstract】 Objective：To analyze the clinical features，risk factor and outcome of connective tissue disease complicated with mycotic esophagitis.

Method：Forty-two connective tissue disease complicated with mycotic esophagitis patients in Department of Rheumatology and Immunology，Fujian Provincial Hospital from January 2005 to October 2018 were retrospectively analyzed.Forty mycotic esophagitis without connective tissue disease patients and forty connective tissue disease patients without mycotic esophagitis were enrolled as control groups.The clinical characters were analyzed.Result：In connective tissue disease complicated with mycotic esophagitis group，the ratio of asymptotic patients were significantly higher than mycotic esophagitis without connective tissue disease group（64.3% vs 20.0%，retrospectively），the difference was statistically significant（P<0.001）;while the ratio of grade Ⅲ～Ⅳesophagitis were significantly higher（52.4% vs 27.5%，retrospectively），the difference was statistically significant（P=0.026）.The cure rate was lower than mycotic esophagitis without connective tissue disease group under the same therapy period.Compared with patients with connective tissue disease but without mycotic esophagitis，the prednisone dosage in connective tissue disease complicated with mycotic esophagitis group was significantly higher，which was （22.77±2.30）mg/d and （15.83±2.01）mg/d，

retrospectively，and the difference was statistically significant（P=0.029）.Conclusion：Connective tissue disease complicated with mycotic esophagitis is often asymptomatic but in a worse situation.For connective tissue disease patients receiving high dosage of steroid，the risk of mycotic esophagitis is increased.The treatment period should be adequate or even longer.

【Key words】 Connective tissue disease; Mycotic esophagitis; Corticosteroid

First-authors address：Fujian Provincial Hospital，Fuzhou 350001，China

真菌性食管炎是指食管感染真菌所致的炎症。其主要致病菌是白色念珠菌，为条件致病菌，在人体因各种原因导致免疫力下降或菌群紊乱时，则可能侵犯机体造成机会性感染[1]。在免疫力正常的人群中，真菌性食管炎的发病率为1%～6%，而在免疫功能受损人群中其发病率可高达40%[2]。真菌性食管炎常伴有食管的充血、水肿、溃疡、糜烂、伪膜形成等表现，组织涂片或活检可见孢子或菌丝[3]。其临床表现多样，包括恶心、呕吐、咽部异物感、吞咽困难、胸骨后不适等，也有相当一部分患者没有特殊症状。结缔组织病（connective tissue disease，CTD）的患者本身存在免疫系统的紊乱，且多长期使用糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂等药物，处于免疫抑制状态，是发生真菌性食管炎的高危人群。近年来，由于内镜技术的进展，激素、免疫抑制剂及广谱抗生素等药物的应用增多，真菌性食管炎的发病率呈逐渐上升趋势[4]。但由于其临床表现不特异，甚至部分患者可能没有任何症状，因而在临床上常未能引起重视，相关的文献报道也较少。本文将回顾性分析结缔组织病合并真菌性食管炎患者的临床特征、病变严重程度、易患因素及治疗情况，并进行文献复习，以期对结缔组织病并发真菌性食管炎的临床诊断和治疗提供帮助，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以2005年1月-2018年10月于笔者所在医院风湿免疫科住院的结缔组织病患者，同时确诊合并真菌性食管炎的42例为研究对象，进行回顾性分析。男女比例为1∶9.5。发病年龄20～64岁;其中11例（26.19%）伴有口腔真菌感染。入选病例中，类风湿关节炎12例，系统性红斑狼疮11例，干燥综合征6例，系统性硬化症5例，皮肌炎/多发性肌炎3例，混合性结缔组织病3例，ANCA相關性血管炎2例。入选病例均经胃镜及病理检查确诊为真菌性食管炎，并排除胸肺及心血管病变。另随机入选40例同期诊断为真菌性食管炎非结缔组织病患者和40例未合并真菌性食管炎及其他部位真菌感染的结缔组织病患者为对照，分析临床特点。

1.2 方法

记录患者的临床资料，包括年龄、性别、病程、临床表现、内镜结果、病理资料、治疗、疗程及转归等。根据Kodsi分级对真菌性食管炎的病变程度进行评估，共分为4级，（1）1级：食管壁见少数2 mm以下隆起白斑及食管黏膜充血;（2）2级：食管壁可见多处2 mm以上隆起白斑及食管黏膜充血;（3）3级：食管壁见结节样或融合的白斑隆起，伴食管黏膜充血、糜烂及溃疡;（4）4级：在前三级表现的基础上，出现食管黏膜易脆，可伴有食管狭窄。

有真菌性食管炎患者均口服氟康唑200～400 mg，1次/d，进行抗感染治疗。治疗后，所有入选患者均复查胃镜以评估疗效。病情缓解标准：临床症状好转，内镜下食管黏膜正常，刷片未见孢子或菌丝。不满足上述缓解标准者考虑为疾病未缓解。

1.3 统计学处理

采用SPSS 23.0软件进行数据分析和处理。其中计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，组间比较采用Pearsons 字2检验，采用Logistic分析风险因素，P<0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 CTD合并真菌性食管炎与非CTD真菌性食管炎临床特点

（1）CTD合并真菌性食管炎组与非CTD真菌性食管炎组患者的年龄、性别比较差异无统计学意义（P>0.05）。（2）在临床症状上，64.3% CTD合并真菌性食管炎患者无特殊症状，明显高于非CTD真菌性食管炎患者的20.0%（P<0.001）。此外，CTD合并真菌性食管炎患者中，仅有2.38%患者出现胸骨后疼痛的症状，非CTD真菌性食管炎组则有20.0%，差异有统计学意义（P=0.013）。而两组患者其他临床表现如恶心呕吐、咽部异物感、吞咽困难、中上腹不适和反酸烧心等比较，差异无统计学意义（P>0.05）。（3）在真菌性食管炎的严重程度上，根据Kodsi分级，CTD合并真菌性食管炎的患者中，有52.4%为Ⅲ～Ⅳ级，47.6%为Ⅰ～Ⅱ级。而在非CTD真菌性食管炎的患者中，只有27.5%为Ⅲ～Ⅳ级，72.5%为Ⅰ～Ⅱ级，比较差异有统计学意义（P=0.026）。（4）CTD合并真菌性食管炎患者中，15例患者接受了2～3周的治疗，缓解率为73.3%，低于非CTD真菌性食管炎患者的93.8%;24例患者的疗程为3～4周，缓解率为87.5%，也低于非CTD真菌性食管炎患者的100%;3例患者的疗程超过4周，其中最长疗程为3个月，缓解率为100%。虽然两组患者缓解率无显著差异，但在相同疗程下，CTD合并真菌性食管炎的治疗缓解率略低于非CTD真菌性食管炎，而随着治疗时间的延长，其缓解率也逐渐升高，见表1。

2.2 结缔组织病合并真菌性食管炎组与CTD未合并真菌性食管炎组临床特点比较

从病程、激素剂量、免疫抑制剂、生物制剂及广谱抗生素等方面探索可能促进真菌性食管炎发病的因素。其中，两组患者年龄、性别、病程、结缔组织病亚病种比较，差异无统计学意义（P>0.05）。CTD合并真菌性食管炎组的激素剂量明显高于CTD未合并真菌性食管炎组，分别为强的松（22.77±2.30）mg/d和（17.08±2.08）mg/d（P=0.029）。但两组在甲氨蝶呤、环磷酰胺等免疫抑制剂的应用上无显著差异（P>0.05）。有关生物制剂的应用，由于例数较少，未进行统计分析，但可以看出CTD合并真菌性食管炎组的生物制剂应用比例多于CTD未合并真菌性食管炎组。在广谱抗生素的应用上，CTD合并真菌性食管炎组也多于CTD未合并真菌性食管炎组（分别为19.0%和5.00%），但差异无统计学意义（P>0.05），见表2。对上述因素进行Logistic回归分析，发现激素剂量高的CTD患者，发生真菌性食管炎的风险增加[OR=1.006，95%CI（1.004，1.009），P=0.036]。

3 讨论

真菌性食管炎是真菌侵入食管黏膜引发的食管炎症，是感染性食管疾病的主要类型。真菌性食管炎的病原菌以白色念珠菌最常见，可占病原菌构成的96.2%[5]，其次是热带念珠菌、克柔念珠菌等。其他少见病原还有曲霉菌、毛霉菌等。本临床观察中，42例真菌性食管炎全部为白色念珠菌所致食管炎。

真菌性食管炎的临床表现并不特异。本观察42例CTD合并真菌性食管炎患者中，有超过60%的患者无特殊症状，是因其他原因行内镜检查发现的病变，这个数字明显高于对照组无症状真菌性食管炎的比例，合并真菌性食管炎的CTD患者，常无明显症状，提示CTD合并的真菌性食管炎常较为隐匿，在临床上容易被忽略。因而对于有高危因素的CTD患者，如使用大剂量激素、免疫抑制剂、广谱抗生素等，即使没有相应的症状，临床医师也应提高警惕，注意到真菌性食管炎的可能性。本研究中，CTD合并真菌性食管炎常见的临床表现依次为恶心、呕吐（11.9%）、中上腹不适（9.52%）、咽部异物感和吞咽困难（4.76%）、胸骨后疼痛及反酸烧心（2.38%）。而在非CTD合并真菌性食管炎中，最常见的前三位临床表现依次为中上腹不适（22.5%）、胸骨后疼痛（20.0%），以及恶心、呕吐（17.5%）。

真菌性食管炎内镜下的常见表现包括弥漫充血、水肿、质脆、易出血，表面覆盖白色或黄白色斑点、斑块和白膜，不易擦去，可散在分布，也可存在于食管的某一段或全部[6]。与非CTD真菌性食管炎相比，CTD合并的真菌性食管炎中，Ⅲ～Ⅳ级食管炎所占的比例明显更高，分级越高，说明病变越严重，故而在CTD基础上发生的真菌性食管炎，其病变程度要明显重于非CTD真菌性食管炎。提示CTD合并的真菌性食管炎，病情相对普通的真菌性食管炎而言常更为严重，需要引起临床医师的注意。这与既往的研究结果相符[7]。而真菌性食管炎是食道溃疡的主要原因之一，如延误治疗可引起食管穿孔、坏死性食管炎等，甚至发生扩散，导致弥漫性真菌感染[8]。故而风湿科医师对于CTD合并真菌性食管炎的患者，应引起足够的重视，早期诊断，早期進行针对性的抗真菌治疗。

真菌性食管炎的易患因素是多方面的，在机体免疫功能受到抑制、破坏或抗生素引起正常寄居的菌群相互作用失调，均可使真菌繁殖发生感染。本研究中，相对于未合并真菌性食管炎的CTD患者，发生真菌性食管炎的CTD患者激素剂量显著较高，激素剂量高的CTD患者，并发真菌性食管炎的风险也升高，由于糖皮质激素促进蛋白质分解、抑制蛋白质合成，造成蛋白质负氮平衡，机体皮肤黏膜代谢不良，屏障作用受到削弱[9];同时由于其抑制免疫过程的许多环节，如抑制中性粒细胞的游走和吞噬作用，增强抑制性T细胞对B淋巴细胞的抑制作用，干扰体液免疫，使机体抗感染能力下降，促使真菌性食管炎的发生[10]。此外，发生真菌性食管炎的CTD患者，其广谱抗生素的应用比例也高于CTD未合并真菌性食管炎组。广谱抗生素可引起体内正常菌群紊乱，从而导致真菌感染。而CTD患者由于激素及免疫抑制剂的使用，免疫功能处于抑制状态，感染风险高，应用广谱抗生素的比例也高于一般人群。这也是CTD患者为真菌性食管炎高危人群的原因之一。

对于真菌性食管炎的治疗，2016年美国感染病学会的指南中提到，食管念珠菌病需进行全身性抗真菌治疗，推荐氟康唑为首选药物，每日口服氟康唑200～400 mg，疗程14～21 d，不能耐受口服者可静脉应用[11]。对氟康唑难以控制感染的患者，推荐备选药物为伊曲康唑、泊沙康唑或伏立康唑。因结缔组织病患者需长期使用激素及免疫抑制剂，机体属于免疫制剂状态，其抗真菌治疗疗程尚无共识。本研究中，所有患者均应用氟康唑抗真菌治疗，在相同的治疗时间下，CTD合并真菌性食管炎患者的缓解率低于非CTD真菌性食管炎的患者，在治疗2～3周和3～4周时，均有患者未能缓解，而在疗程超过4周时，缓解率达100%，最长治疗时间甚至可达3个月。这提示免疫抑制状态的患者，抗真菌治疗需要足疗程，甚至适当延长治疗时间。另外，有研究发现，在白色念珠菌食管炎的患者中，有5%～15%对氟康唑耐药[12]。这种情况下，可考虑使用棘白菌素、两性霉素B等备选药物[13-16]。

综上所述，结缔组织病患者是发生真菌性食管炎的高危人群，其合并的真菌性食管炎常症状隐匿，但病变程度较重，不及时处理可能导致真菌感染播散，故需要临床医师加以重视，早期识别和干预。激素和广谱抗生素的应用可能促进真菌性食管炎的发病，其中激素剂量高的CTD患者，发生真菌性食管炎的风险可明显增加。氟康唑为治疗真菌性食管炎的一线药物。对于CTD合并真菌性食管炎的人群，治疗上应给予足够的疗程，甚至适当延长治疗时间。

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