HMGB1、MIF和TNF-α在血管性痴呆患者血清中的表达及价值分析

拜承萍，铁婷婷

(青海大学附属医院神经内科，青海西宁 810000)

血管性痴呆，又称血管性认知障碍，主要是指在缺血性卒中、出血性卒中等脑内血管病变基础上引发的脑组织供血不足及脑组织缺血缺氧性改变，造成记忆、认知和行为功能衰退或功能障碍等严重认知功能障碍综合征，临床上以痴呆为主要表现的脑功能退行性疾病[1-2]。高龄、有痴呆家族史、吸烟及低血压者易患血管性痴呆，而缺血性或出血性脑卒中、脑缺血缺氧及脑梗死等是导致血管性痴呆的主要疾病，血管性痴呆已成为威胁中老年人身体健康和生活质量的主要疾病[3-4]。目前，血管性痴呆的发病机理尚未明确，可能主要包括胆碱能通路受损、细胞内Ca2+代谢失调、缺血缺氧损伤组织内炎症应激反应发生。以往研究表明，在血管性痴呆的发病过程中，细胞因子和黏附分子C-反应蛋白、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白细胞介素1β(IL-1β)等炎症介质均参与痴呆所致的认知功能缺损过程[5-6]。高迁移率族蛋白1(HMGB1)、巨噬细胞游走抑制因子(MIF)和TNF-α是单核巨噬细胞释放的炎症介质，受到缺血、缺氧、外伤等刺激后能够被大量释放至细胞外，参与机体内启动固有和适应性免疫应答，在神经系统炎症、颅内感染、脑缺血损伤以及自身免疫等炎性反应疾病的发展过程中发挥重要的作用[7-8]。本文通过检测血管性痴呆患者血清中HMGB1、MIF和TNF-α水平，以探讨其在血管性痴呆患者血清中的表达情况及临床价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015 年1月至2018年1月青海大学附属医院收治的血管性痴呆患者120例作为疾病组，体检健康者40例作为对照组，同期选取其他脑内血管性疾病患者40例作为疾病对照组。120例血管性痴呆患者根据患者疾病严重程度分为轻度血管性痴呆组(n=40)、中度血管性痴呆组(n=40)、重度血管性痴呆组(n=40)，诊断依据美国心脏协会和美国卒中协会发表的关于血管性痴呆障碍和痴呆的科学声明共识、全国神经心理学与行为神经病学高级讲授班及学术研讨会声明[9-10]。纳入标准：(1)符合血管性痴呆诊断：认知功能如定向、注意、言语、记忆力、执行功能及运动控制等明显下降，已严重干扰患者日常生活及痴呆评定表(CDR)的标准。(2)证实脑血管病患者发生3个月内出现认知障碍。(3)简易精神状态评价量表(MMSE)评分<27分。(4)Hachinski缺血指数量表(HIS)评分>7分。(5)患者或家属签署知情同意书，经本院医学伦理委员会批准并执行。排除标准：(1)经精神疾病诊断准则手册(DSM-Ⅳ)标准诊断为其他原因的痴呆、抑郁症或其他精神障碍者。(2)因严重颅脑外伤、癫痫病、帕金森病等所致认知障碍者。(3)患有其他严重疾病，肝、肾或心功能衰竭、恶性肿瘤、甲状腺功能异常以及严重贫血患者。患者性别、年龄及心血管疾病史等一般资料见表1。

1.2治疗方法 治疗方案参照原国家卫生和计划生育委员会疾病控制和中华医学会神经病学会2016年联合颁布的《中国脑血管病防治指南》[11]：采用个体化治疗控制血压至正常范围内；根据患者疾病情况调节血糖至正常范围内；适当选用降脂药物调节血脂至正常范围内。给予患者口服阿司匹林0.1 g/d，以抗血小板聚集；给予患者口服胞二磷胆碱末营养神经；给予患者康复治疗及认知训练；给予患者营养支持、对症治疗及积极防治并发症。

1.3指标检测方法 于入院当天和康复训练完成后，采集所有研究对象清晨空腹静脉血6 mL，低温4 ℃ 2 000 r/min离心15 min，留取血清备用。采用酶联免疫吸附试验法检测HMGB1、MIF及TNF-α的水平，按照美国R&D Systems试剂盒的操作说明严格进行试验。

2 结 果

2.13组研究对象一般情况比较 通过分析比较3组研究对象的一般情况，3组的年龄、性别、病程和受教育年限差异无统计学意义(P>0.05)。疾病对照组与对照组的HIS和MMSE评分差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组和疾病对照组相比，疾病组轻度、中度和重度血管性痴呆患者的HIS评分显著增高，MMSE总评分显著降低，随着疾病程度加重，HIS评分增高和MMSE评分降低更为显著(P<0.05)。见表1。

2.2患者血液细胞因子水平表达 与对照组相比，疾病组轻度、中度和重度血管性痴呆患者的HMGB1、MIF及TNF-α水平显著增高(P<0.05)。与疾病对照组相比，轻度、中度和重度血管性痴呆患者的HMGB1、MIF及TNF-α水平显著增高，随着血管性痴呆疾病程度的加重，HMGB1、MIF及TNF-α水平上升更为明显(P<0.05)。与血管性痴呆患者治疗前相比，轻度、中度和重度血管性痴呆患者治疗后HMGB1、MIF及TNF-α水平显著下降(P<0.05)。见表2。

表1 3组研究对象一般情况比较

注：与对照组相比，aP<0.05；与疾病组轻度血管性痴呆患者相比，bP<0.05；-表示此项无数据

表2 患者血液细胞因子水平表达

注：与对照组相比，aP<0.05；与同组治疗前相比，bP<0.05

表3 患者血清细胞因子与血管性痴呆疾病严重程度的相关性分析

表4 患者血清细胞因子与血管性痴呆临床治疗程度分析

2.3患者血清细胞因子与血管性痴呆相关性分析 通过Person相关分析结果发现，血管性痴呆患者血清HMGB1、MIF及TNF-α水平与血管性痴呆疾病严重程度呈显著的正相关关系(P<0.05)；与血管性痴呆临床治疗程度呈显著的正相关关系(P<0.05)；与血管性痴呆认知MMSE总评分呈显著的负相关关系(P<0.05)；与血管性痴呆认知HIS评分呈显著的正性关关系(P<0.05)。见表3～5。

表5 患者血清细胞因子与血管性痴呆认知评分相关性分析

3 讨 论

在血管性痴呆发病过程中，无论是缺血性、出血性脑卒中还是脑梗死，都可激增脑组织内活性氧水平及炎性介质释放，液体的外渗、白细胞聚集、黏附和迁移，局部组织的变性、渗出和增生，最终多种炎性因子致炎性反应而引起患者认知功能损伤[12]。本研究结果表明，与对照组和疾病对照组比较，随着疾病程度加重，HMGB1、MIF及TNF-α水平上升更为明显；与血管性痴呆患者治疗前相比，轻度、中度和重度血管性痴呆患者的HMGB1、MIF及TNF-α水平显著下降，说明HMGB1、MIF及TNF-α参与调节血管性痴呆患者体内的炎症应激反应。

研究证实，炎性因子TNF-α是脑缺血缺氧损伤时炎性级联反应的核心效应分子，在应激反应发生时起作用最早、表现最为显著，触发炎性级联反应，促进白细胞迁移及白细胞介素(IL)-1β、IL-6及caspase-3 等体内活化加重脑组织损伤[12-13]。HMGB1是单核巨噬细胞内高度保守的核蛋白，在核内能够识别和结合DNA，参与DNA的转录、复制、修复以及细胞运动等生理病理过程，在受到缺血缺氧等刺激后能够大量释放至细胞外，增强巨噬细胞的吞噬能力，促进中性粒细胞的趋化和吞噬作用，促进初始T细胞活化、增殖和分化，调控固有免疫应答杀伤细菌，起到免疫启动固有和适应性免疫应答，加剧机体的炎性反应[14-15]。MIF是由T细胞产生的能抑制巨噬细胞自由移动的促炎因子，MIF也能直接或间接地刺激T淋巴细胞、单核-巨噬细胞、血管内皮细胞等分泌TNF-α、IL-1β及IL-6等，高表达MIF能够增强基质金属蛋白酶及分泌组织蛋白酶降解细胞外基质的能力，能够促进血管生成相关基因VEGF表达，促进血管的生成，加重机体内炎症免疫反应[16-17]。

本研究结果还表明，血管性痴呆患者血清HMGB1、MIF及TNF-α水平与血管性痴呆疾病严重程度、临床治疗程度及HIS评分呈显著的正相关关系；与血管性痴呆认知MMSE总评分呈显著的负相关关系。

4 结 论

HMGB1、MIF及TNF-α与血管性痴呆的疾病程度及预后存在显著的相关性，可作为预测血管性痴呆患者体内炎性反应的生物学指标。