312 例癫痫患者丙戊酸钠血药浓度监测结果分析

李彦萍 王昆 王琦

根据WHO和国际抗癫痫联盟（ILAE）提出的概念，癫痫是由于各种复杂病因造成的慢性脑功能异常疾病。丙戊酸钠（sodium valproate，VPA）为广谱抗癫痫药，在临床为癫痫小发作、大发作和肌阵挛性发作的首选治疗药[1]。VPA在临床应用中普遍发现其治疗指数低、安全窗口窄、个体间血药浓度差异大的特点，并且剂量超出有效血药浓度时和剂量低于有效血药浓度时有着相似的症状[2-3]。因此，做好VPA血药浓度的合理监测是很有必要的，将血药浓度稳定在治疗窗里，降低不良反应发生的几率，实现安全有效的个体化给药是血药浓度监测的核心内容。本篇通过对某院2017年312例癫痫患者的VPA血药浓度监测结果分析， 研究患者的VPA血药浓度是否会被患者的年龄，合并用药，剂型等因素所影响，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 —般资料

应用回顾性调查方法，从医院的His信息系统里调取2017年1—12月在某院血药浓度监测室检测VPA血药浓度的门诊及住院患者，经临床诊断为癫痫，并剔除采血时机不准、严重肝肾功能不全及合并其它重大疾病的病例，共312例，男168例，女144例；患者口服VPA缓释片或VPA口服液，给药剂量为12～40 mg/（kg·d），其中缓释片每晚1次，口服液每天分2～3次服用。

1.2 药品、分析仪器和试剂

药品：丙戊酸钠缓释片（德巴金，赛诺菲杭州制药有限公司，0.5 g/片，国药准字H20010595），丙戊酸钠口服溶液（德巴金，赛诺菲杭州制药有限公司，300 mL∶12 g/瓶，国药准字H20041435）。样品的测定方法是采取酶放大免疫测定法，选用仪器是德国西门子Viva-E全自动药物检测分析仪，VPA检测试剂盒、质控试剂盒和定标液均由德国西门子医学诊断试剂公司生产。

1.3 样本血样的采集和测定

患者口服给药，给药达稳态（至少5～7个半衰期，即给药3天以上）后，再次用药前抽取清晨空腹静脉血2～3 mL，在3 000 r/min离心10 min，取得血清，应用Viva-E全自动药物检测分析仪测定，全部操作符合VivaT 临床化学分析系统标准操作规程标准。

1.4 丙戊酸钠血药浓度的判断标准

根据相关文献[3]及我院的参考要求标准，VPA的有效血药浓度（治疗窗）为50～100µg/mL。

1.5 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件对数据进行统计，血药浓度结果应用（均数±标准差）表示，各种影响因素分析为χ2检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 VPA血药浓度监测结果分布情况

VAP治疗窗范围为50～100 µg/mL，312例VPA血药浓度监测结果位于治疗窗内的有207例（66.35%），低于治疗窗（＜50 µg/mL）有72例（23.08%），高于治疗窗（＞100 µg/mL）有33例（10.58%）。

2.2 各年龄组VPA血药浓度测定结果值及与年龄的相关性

根据国内神经内科与儿科癫痫患者的年龄分界线和《老年人权益保障法》中老年人的年龄起点标准，将患者分为儿童组（≤14岁）、成人组（14～60岁）及老年组（≥60岁）三组，各年龄组VPA的血药浓度测定结果值见表1，各年龄组血药浓度监测值分布情况见表2。统计分析表明， VPA 血药浓度与年龄无相关性（P＞0.05）。

2.3 VPA血药浓度与联合用药的关系

312例患者中，有21例患者联合使用其它类抗癫痫药，其中12例血药浓度值位于治疗窗内，5例低于治疗窗，见表3。VPA单用与联用其他抗癫痫药的血药浓度检测结果分布之间无明显统计学意义（P＞0.05）。

2.4 VPA和剂型的关系

312例癫痫患者服用VPA口服溶液的有265例，服用VPA缓释片的有47例。口服溶液在治疗窗内的有178例，＜50 µg/mL有65例，＞100 µg/mL有22例；缓释片在治疗窗内的有31例，＜50µg/mL有8例，＞100 µg/mL有8例。分析结果显示，χ2=4.127，P=0.127，口服溶液和缓释片两种剂型与VPA血药浓度之间无明显统计学意义（P＞0.05）。

2.5 VPA血药浓度与不良反应的关系

本研究中，有260例患者同时进行了肝功能检测，ALT＞50 U/L、AST＞40 U/L视为肝功能异常，肝功能异常的总例数为33例（16.98%），其中，血药浓度的监测值＞100 µg/mL 15例。

3 讨论

3.1 VPA血药浓度测定结果

VPA的治疗窗为50～100 µg/mL。通过312例癫痫患者的血药浓度分布情况分析，只有207例（66.35%）患者血药浓度位于治疗窗内。当血药浓度低于50 µg/mL时，可能会出现疗效欠佳或是治疗失败的情况，而当血药浓度高于100 µg/mL时，则有可能发生不良反应。VPA主要在肝脏代谢，代谢过程受细胞色素酶和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸影响，服药剂量与血药浓度相关性差，个体差异明显[4]。因此，对于长期服用VPA的患者密切监测血药浓度还是极有必要的。

3.2 血药浓度与年龄的关系

见表1与表2所示，通过对312例患者VPA血药浓度监测结果的分析发现，儿童组的平均血药浓度值最低，患儿血药浓度在有效血药浓度范围内的比例亦较成年组和老年组低，只有65.85%。据有关报道，儿童组患者体内的丙戊酸钠代谢存在着很大的个体差异性，相同给药剂量的丙戊酸钠在不同年龄组的血药浓度也往往是有区别的[5]。内在因素可能是儿童体内肝药酶活性高，可以加快体内VPA的药物清除速率[6]，导致血药浓度降低，还可能是由于个体差异性大，用药依从性不高，甚至用药厂家的更换导致用药量的改变等一些外在因素造成的。

3.3 血药浓度与合并用药的关系

在监测的312例次中，仅有21例联合用药。70%～80%新诊断的癫痫患者可以通过服用单一的抗癫痫药使发作得以控制，合并用药的种类越多，相互作用越复杂，更有可能提高不良反应的发生几率，对于癫痫的治疗强调单药治疗原则[3]。合并用药时更应关注的是药物的相互作用是否对机体产生不良的影响，根据实际情况调整给药方案、增加或减少给药剂量等。21例联合用药中，9例与卡马西平联用，5例与苯巴比妥联用，2例与左乙拉西坦联用。9例与卡马西平联用的患者中有4例血药浓度值＜50 µg/mL，可能因为卡马西平是肝药酶强诱导剂和底物，而VPA通过肝药酶代谢，所以当二者联用时可加快VPA代谢，使其半衰期缩短，进而导致血药浓度的下降[7-9]。因此对于患者合用影响肝药酶活性的药物时应加强监测血药浓度，调整给药剂量。此外有研究表明，碳青霉烯类抗生素和VPA合用时会影响后者的血药浓度，使治疗水平下降[10]，原因可能是碳青霉烯类抗生素抑制了小肠转运体，减少了小肠对VPA的二次吸收等，本研究中未见临床联用碳青霉烯类抗生素，说明临床对此类相互作用有较高的认识。

表1 各年龄组VPA 血药浓度测定结果值

表1 各年龄组VPA 血药浓度测定结果值

组别 ＜50 µg/mL 50 ～100 µg/mL ＞100 µg/mL 平均血药浓度（µg/mL）儿童组 33.86±11.93 69.31±12.48 111.97±15.12 65.10±25.07成人组 18.33±14.15 72.43±11.85 131.5±4.95 70.33±30.16老年组 0 56.00±7.07 113.5±19.09 84.75±35.22

表2 VPA 的血药浓度与年龄的相关性

表3 VPA 单用与联用其他抗癫痫药血药浓度监测结果

3.4 血药浓度与剂型的关系

口服溶液和缓释片剂型对VPA血药浓度（P＞0.05），临床应根据患者的用药依从性等具体情况选用合适剂型。但值得一提的是，单用VPA的患者中，口服溶液组低于有效血药浓度的患者比例较高，可能是因为糖浆的渗透压和黏度高，使药物在胃中的扩散速度变慢，降低了药物的吸收速率，也有可能是因为口服液的准确量不好掌握，导致患者服用VPA口服液时未能按照医嘱剂量服用，使血药浓度降低；缓释片剂组高于治疗窗的比例较高，与某些报道一致[11]，原因可能为缓释片剂组的患者大多为成人，对于成人临床常能较准确的经验给药，一般在出现毒副作用或达最大可耐受剂量仍不能控制发作时监测血药浓度，导致整体血药浓度值偏高。

3.5 血药浓度与不良反应的关系

有研究提出，儿童对VPA耐受性较好，副作用及不良反应很少出现，一般不良反应为腹泻、消化不良、恶心、呕吐等症，较严重的不良反应是肝毒性，VPA血药浓度越高，肝损害发生率越高[12]。本研究中，260例检测肝功能的患者肝功能异常33例，各个浓度范围患者均有出现，但血药浓度高于治疗窗的患者发生率最高，为45.45%，因此在使用VPA时除了进行血药浓度监测外也要关注不良反应的发生，特别是高于治疗窗范围的患者。对于儿童患者，在临床能控制发作的基础上，尽量给予较低的维持剂量，使血药浓度控制在略高于治疗窗上能减少不良反应的发生。

综上所述，使用VPA治疗癫痫时，不可忽视血药浓度监测的重要性，尤其是儿童患者。VPA血药浓度受多方面因素共同影响，个体差异大，治疗过程中应及时监护不良反应发生情况，根据血药浓度及时调整给药剂量，以提高临床疗效、降低不良反应。