中药复方治疗急性胰腺炎作用机制研究进展

卓玉珍，崔立华，李彩霞，崔乃强，张淑坤

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是消化科常见的急腹症，据报道全球每10万人就有13～45人发病[1]。2012年修订版亚特兰大国际共识根据严重程度将本病分为3级：轻度 AP(mild acute pancreatitis，MAP)、中度重症 AP(moderate severe acute pancreatitis，MSAP)、 重 症AP(severe acute pancreatitis，SAP)[2]。大约 20% 的 AP会发展成为SAP，其中约10%～30%的SAP患者最终因本病死亡[3]。多种致病因素均可导致本病的发生，胆道疾病及酗酒是常见因素，胰管疾病、滥用药物、缺血损伤、暴饮暴食等也能引起本病发生。该病的发病机制目前仍不是很清楚，在长期的研究中形成了多种学说，如胰蛋白酶过度激活导致胰腺组织自身消化，炎症细胞细胞因子过度激活引起过度炎症反应，胰腺微循环障碍，钙离子超载，氧化

应激反应，胰腺腺泡细胞凋亡和坏死，肠黏膜屏障受损等。对于本病的治疗，目前仍缺乏有效的药物和方法。近年来，由于中医药的多靶点优势，目前已经越来越受到重视，并且在治疗AP方面取得了显著的疗效。通过熟练运用中医学的辨证论治理论，并结合临床用药指南，使用中药复方治疗AP能减轻胰腺组织和其他脏器损伤，缓解腹痛、腹胀等临床症状，缩短病程，有效地降低死亡率。现将近年来中药复方治疗AP的作用机制研究进展做一综述。

1 中医学对急性胰腺炎的认识

中医书籍中并未记载胰之名，但在古代称之为“脺”，在《难经》中称“散膏”，明代李时珍《本草纲目》称“肾脂”。中医学认为，AP的发病主要是由“散膏”失用引起的以剧烈腹痛、腹胀、恶心呕吐为主要临床表现的疾病。根据这些临床表现，可将其归属中医“胃心痛”“脾心痛”“结胸”“厥脱”“阳明腑实证”等病证范畴。它的发病多由饮食不节,过食肥甘厚味，或情志不畅导致湿热、瘀血互结，实热积滞，胃肠腑气不通。其发病部位虽然在“散膏”，但与肝胆、脾胃、小肠有密切关系。病理机制主要是邪热内蕴，气滞血瘀，腑气不通。在治疗方面，以通腑泄热、解毒化瘀、疏肝行气止痛为主。在历代医籍中可以发现，古代医家常用大陷胸汤、大柴胡汤、大承气汤等治疗本病。现代研究发现，很多中药复方用于AP治疗都能取得良好的疗效。

2 中药复方治疗AP的应用

2.1 大承气汤 大承气汤出自《伤寒论》，由大黄、芒硝、枳实、厚朴组成，现广泛应用于急性腹部疾病的治疗，包括AP。大承气汤可以抑制炎症因子释放而减轻炎症因子“瀑布”效应，也可以减少胰腺腺泡细胞凋亡及降低肠黏膜屏障通透性，从而缓解AP胰腺及其它脏器损伤。临床上用大承气汤加减治疗AP，可以通过减轻炎症细胞因子的表达，降低血清淀粉酶水平，改善患者免疫功能等作用，改善腹痛、腹胀等临床症状，减轻腹腔内压力，减少平均住院时间[4-5]。通过对大承气汤的配伍研究发现，大承气汤治疗急性胰腺炎应重用厚朴和大黄，为临床使用大承气汤治疗AP提供了有效的物质基础和理论依据[6]。炎症信号通路的过度激活及下游炎症因子的大量释放，是AP重要机制之一。研究发现，大承气汤可以通过抑制炎症信号通路的过渡激活，如Toll样受体(toll like receptor , TLR)/高迁移率族蛋白B1(high mobility group protein box1, HMGB1)、核转录因子(nuclear factor kappa B, NK-Κb)、p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路，而减少炎症因子大量释放引起的“瀑布效应”，从而减轻过度炎症反应对组织器官的二次打击[7]。同时还可以通过减少SAP大鼠白细胞介素6(interleukin 6, IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factorα, TNF-α)等促炎介质的产生，促进白细胞介素4、10(interleukin 4、10, IL-4、10)等抗炎介质产生调整促炎和抗炎平衡而减轻SAP引起的肝组织损伤[8]。腺泡细胞的凋亡会加重AP的损伤程度。张明敏等研究发现，本方可以通过调节AP大鼠血清IL-6、可溶性白细胞介素-2受体（oluble interleukin-2 receptor，sIL-2R）水平诱导胰腺腺泡细胞凋亡，从而减轻 SAP 的严重程度，缓解SAP症状[9]。肠黏膜通透性增加会促进细菌等有害物质进入胰腺组织加重AP胰腺损伤，也增加了MODS的风险。大承气汤可以恢复肠黏膜屏障功能，降低其通透性，从而减轻AP胰腺损伤和多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）的风险[10]。大承气汤具有促进胃肠活动的作用。研究发现，本方可以作为拮抗5-羟色胺受体(5-hydroxytryptamine 7 receptor，5-HT7R)拮抗剂或减少5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)的表达，从而缓解肠道过度松弛来促进肠功能恢复，进而减少SAP肠功能障碍的发生[11]。这些临床和实验研究都说明，大承气汤用于治疗急性胰腺炎是安全有效的，临床值得推广。

2.2 大黄牡丹汤 大黄牡丹汤出自经典论著《金匮要略》，由大黄、芒硝、桃仁、牡丹皮、冬瓜仁组成。众多中医学者和专家根据临床实践和中医辨证论治的治病原则，指出急性胰腺炎发病的根本为毒瘀互结，治宜泻热逐瘀，清热解毒。大黄牡丹汤中大黄、牡丹皮可凉血逐瘀、荡涤热毒瘀滞，桃仁可活血化瘀，芒硝可软坚散结，导热下行，冬瓜仁具有清肠化湿，全方配伍，具有泻热破瘀，消肿散结的功效。大量研究发现，大黄牡丹汤能够降低AP炎症反应和氧化损伤，改善胰腺微循环，抑制钙离子超载发生。临床运用本方治疗急性胰腺炎，能有效缓解腹痛、腹胀、恶心、呕吐等临床症状，同时可以通过降低血清脂肪酶、淀粉酶、尿淀粉酶水平，降低IL-1,6、TNF-α等炎症因子水平，提高超氧化物岐化酶(superoxide dismutase，SOD)和过氧化氢酶(catalase，CAT)水平。通过减少胰酶过度激活，降低机体炎症反应和氧化损伤的作用，防止疾病向危重症方向发展，减少患者住院时间，降低急性胰腺炎患者的死亡率[12-13]。控制过度炎症反应是治疗AP的重要手段。研究发现，大黄牡丹汤可以有效减轻炎症因子释放改善 AP时的肝、肾组织损伤[14]。有学者认为，使AP向SAP转化的非常重要因素之一，就是胰腺微循环障碍。研究发现，大黄牡丹汤可以缓解胰腺小叶间动脉痉挛收缩，改善胰腺毛细血管灌注，减轻胰腺水肿或缺血，有效改善急性胰腺炎大鼠胰腺微循环[15]。胰腺腺泡细胞内钙离子超载被认为是急性胰腺发病的重要机制，大黄牡丹汤能够抑制AP大鼠胰腺腺泡细胞的外分泌功能和腺泡细胞内钙离子浓度，从而减轻炎症损伤[16]。AP过程中分泌大量氧自由基(oxide free radical，OFR)，造成胰腺组织氧化损伤，SOD能清除OFR含量。丙二醛（malondialdehyde，MDA）可以显示机体细胞受氧自由基攻击的严重程度。研究证实[17]，大黄牡丹汤能够提高胰腺SOD水平，降低MDA水平降低胰腺组织氧化损伤对AP大鼠发挥治疗作用。因此，大黄牡丹汤无论从临床应用还是从基础研究方面，均对 AP 具有治疗作用，值得临床推广。

2.3 柴芩承气汤 本方是自拟方，由大承气汤加柴胡、黄芩化裁而来。大量研究证实，柴芩承气汤可以通过减少炎症因子释放，抑制腺泡细胞内钙超载，减轻腺泡细胞凋亡和坏死，改善胃肠道功能障碍，减轻AP胰外组织损伤等作用，发挥治疗AP作用。临床使用柴芩承气汤治疗急性胰腺炎，能取得良好的疗效，它能够降低患者血淀粉酶、脂肪酶水平，调节患者免疫功能，提高治疗有效率，降低病死率，减少并发症，缩短住院时间，改善预后[18-19]。研究发现，柴芩承气汤能够降低急性坏死性胰腺炎（acute necrotising pancreatitis，ANP）犬肺组织巨噬细胞的IL-1β蛋白表达和血清IL-1β水平，以及肌醇需要酶1α（inositol requiring enzyme 1α，IRE1α）蛋白的表达，并且能够降低不同时段SAP大鼠内毒素和炎症因子IL-6水平，在一定程度上抑制炎症反应水平而减轻AP的病理损伤,同时也降低了全身出现炎症反应综合征以及多器官功能受损的风险[20-21]。同时还可以下调AP大鼠肺泡巨噬细胞内质网双链RNA依赖蛋白激酶样ER激酶（PKR-like ER kinase，PERK）mRNA 的表达,在转录水平减少IL-6及TNF-α等促炎因子释放,从而减轻急性胰腺炎AP大鼠胰腺炎症损伤[22]。正常情况下，胰腺腺泡细胞内的游离钙离子保持在一个低的稳定水平。当一些因素破坏了这种稳定，引起胰腺腺泡细胞内游离钙离子浓度升高，发生“钙超载”诱发线粒体损伤，从而导致腺泡细胞损伤和胰腺炎症。柴芩承气汤可以下调腺泡细胞胆囊收缩素受1（cholecystokinin receptor 1，CCKR1）mRNA和蛋白表达水平，而缓解SAP大鼠的钙超载从而减轻胰腺组织的损伤[23]。此外，柴芩承气汤还可以通过促进线粒体细胞色素C（mitochondrial cytochrome C）的释放，减轻胰腺腺泡细胞的坏死，而减轻急性胰腺炎大鼠胰腺组织损伤[24]。胃肠道是AP最容易受损的器官之一，对胃肠功能障碍进行早期的识别和治疗，有利于急性胰腺炎的恢复和降低并发症的发生。研究发现，本方可以促进AP大鼠胃肠道功能障碍的恢复，这可能与其升高AP大鼠平滑肌细胞内三磷酸肌醇（inositol1,4,5-triphosphate，IP3）水平有关。因为IP3可以促进钙库释放Ca2+，从而促进平滑肌细胞收缩缓解胃肠功能障碍[25]。肺也是易受损伤的脏器之一。当细胞受损时，热休克蛋白（heat shock proteins，HSPs）表达上调，可促进受损细胞自我修复，HSP70是该家族主要成员之一。研究表明，柴芩承气汤可以促进AP小鼠肺组织HSP70的表达，从而减轻肺部炎症反应，减轻肺组织损伤[26]。也有研究发现，本方可以通过减少SAP大鼠全身和肺组织白蛋白的渗漏而改善气道功能，进而减轻胰腺、肺组织病理损伤[27]。

2.4 清胰汤（清胰颗粒） 中医治疗AP主要以通里攻下，清热解毒为主法。清胰汤或清胰颗粒由柴胡、黄芩、大黄、元胡、芒硝、厚朴等中药组成，具有清热解毒、通里泄热之功用。大量研究发现，清胰汤或清胰颗粒可以通过减少胰酶激活，抑制炎症信号通路激活和炎症因子释放而减轻炎症反应，降低组织氧化损伤和保护肠道黏膜屏障功能等作用机制对AP发挥良好的治疗作用。临床研究证实，它可以促进胃肠毒素排泄，降低肠内压，有效缓解腹痛、腹胀等临床症状，恢复自主排便，保护肝肾损伤，减轻患者血、尿淀粉酶水平、血钙水平，抑制 TNF-α、IL-6、IL-8、IL-1、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、可溶性细胞间黏附分子-1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）、降钙素原（procalcitonin，PCT）等炎症因子水平，提高抗炎因子IL-10的水平，从而起到平衡炎症因子水平减轻炎症反应的作用，还可以调控IgG、IgA、IgM及T细胞亚群CD4+、CD8+水平而改善免疫[28-29]。过氧化物酶体增殖物激活受体( peroxisome proliferator - activated receptor，PPARs)是一类配体依赖性的Ⅱ型核受体超家族成员，PPARγ作为其中一员具有减轻炎症、抗肺纤维化作用。清胰汤具有PPARγ激动剂效应，通过激活 PPARγ减轻炎症反应改善SAP大鼠肺组织病理改变及血氧饱和度，从而对SAP相关急性肺损伤（acute lung injury，ALI）起治疗作用[30]。骨髓间充质干细胞(bone marrow-devived mesenchymal stem cells,BMSCs）可定植于因急性胰腺炎而受损的胰腺并可直接转化成为胰腺“靶组织细胞”，或者通过分泌多种生物活性分子，拮抗炎症因子释放，发挥组织修复和改善器官组织功能的作用。用清胰汤联合BMSCs或单独使用清胰颗粒，可以减少SAP大鼠IL-6等炎性介质释放，降低血清中氧自由基含量，通过降低炎症反应和氧化损伤，减轻肺和心脏组织损伤[31-32]。促分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路是参与炎症反应的重要信号通路，利用基因芯片技术研究发现清胰汤可以通过抑制其激活而减轻过度炎症反应，对SAP大鼠起到治疗作用[33]。张淑坤等[34]研究也证实，清胰颗粒可以通过抑制p38MAPK信号通路的激活而减轻SAP大鼠炎症反应。HMGB1是炎症相关的重要核蛋白，清胰颗粒通过抑制其表达减轻炎症反应，从而保护SAP大鼠肝、肾功能[35]。水通道蛋白（aquaporins，AQPs）是广泛存在于动物组织器官中的一种蛋白，在水液体代谢中起着至关重要的作用。刘晓东等[36]研究发现，SAP时内毒素介导的细胞因子及其他炎性介质引起的过度炎性反应使AQP1蛋白和m RNA水平降低引起肺组织水肿，清胰汤治疗后其水平明显上升，肺组织水肿也明显缓解。肺泡Ⅱ型上皮细胞（alveolar type II epithelial cell，AEC II)）凋亡在ALI中起重要作用，清胰汤可以通过线粒体和死亡受体途径调节AEC II的凋亡从而减轻SAP引起的ALI[37]。肠道黏膜屏障功能受损,引起细菌与内毒素移位是导致AP严重感染并进一步引起疾病恶化的重要原因，因此减轻肠道黏膜屏障破坏对于治疗AP有重要的作用。研究发现[38]，清胰汤可以抑制肠分泌型磷脂酶A2（secreted phospholipase A2， sPLA2）的过表达，从而减轻SAP引起的肠屏障损伤起到治疗SAP作用。赵光等[39]也研究证实，清胰颗粒能够增强肠黏膜紧连接蛋白Occludin表达，减轻SAP大鼠肠黏膜损伤程度，从而发挥抗AP作用。

2.5 其他中药复方 大柴胡汤、大黄甘草汤、大黄附子汤均是临床广泛应用的经典中药复方，它们可以通过降低炎症反应，保护肠黏膜屏障等作用发挥治疗AP的作用。大柴胡汤出自《伤寒论》，为治疗太阳阳明合病的代表方剂。临床加减使用本方，均可以改善AP的临床症状，减少炎症反应，改善患者凝血功能，降低炎症细胞因子的表达。疗效确切，且有较好的安全性[40]。大黄甘草汤、大黄附子汤均出自《金匮要略》，对SAP均有较好的治疗作用。大黄甘草汤由大黄、甘草组成，具有通腑泄热，和胃止呕的作用。对急性胰腺炎患者，在常规治疗的基础上加用本方，可以加快缓解腹痛，胰腺水肿及住院时间，并能有效降低并发症。研究发现，对SAP大鼠采用灌胃给予本方，能够降低血清淀粉酶、炎症因子IL-1,TNF-α水平，提高抗炎因子IL-10的水平，从而缓解胰腺和机体全身炎症状态。D-乳酸水平可作为标记物反映肠缺血性损伤及肠道屏障功能损伤，本方还可以降低D-乳酸水平从而促进SAP大鼠肠屏障损伤的恢复[41]。大黄附子汤由大黄、附子、细辛组成，具有温阳散寒，泻结行滞之功效。临床上用于治疗AP，在基础治疗的基础上加用大黄附子汤，可以明显下调患者血清 IL-22,IL-13等炎性因子的表达，减轻炎症反应，起缓解AP患者临床症状用[42]。线粒体结构和功能紊乱会导致肠黏膜上皮(intestinal epithelial cells，IEC)能量代谢障碍，从而导致其屏障、分泌等功能受损。研究发现[43]，大黄附子汤能通过升高SAP大鼠Na+-K+-ATP酶和Ca+-ATP酶活性，维持IEC和其线粒体结构,同时还可以改善大鼠IEC能量代谢和呼吸功能，保护 SAP大鼠肠屏障的完整性和功能，降低血清淀粉酶和内毒素含量，减轻SAP及继发的脏器损伤。

3 展望

综上所述，中药复方治疗AP，可以从不同角度，通过不同靶点发挥治疗作用。在治疗过程中，根据辨证论治，采用通里攻下、清热解毒、行气化瘀等方法，均能取得良好的疗效。大量的临床和基础研究不仅证实了中药复方对AP的治疗作用，也初步揭示了这些治疗作用的机制。主要可以概括为：（1）通过上调抗炎因子和下调促炎因子调节炎症反应，减轻胰腺炎症和其它脏器损伤。（2）抑制胰酶过度分泌，减轻胰腺自我消化。（3）减少组织氧自由含量，提高组织抗氧化能力，减轻氧化应激损伤。（4）缓解钙离子超载。（5）减轻肠道黏膜屏障损伤，减少内毒素渗透。（6）调控胰腺腺泡细胞凋亡。（7）改善胰腺和全身血液循环。中药复方通过这些不同的作用，阻止AP的发生、发展。虽然中药复方在治疗AP中发挥越来越重要的作用，但同时也应注意到，中药复方治疗AP的疗效机制及有效成分仍未被完全揭示，仍缺乏高质量、多中心、大样本的临床随机对照研究，这也限制了中药复方治疗本病的国际化。今后仍需大量设计更加完善、合理的基础实验及临床研究进行探索，才能揭示其在AP治疗中的作用机制及有效成分，更好地发挥中医中药在治疗本病的优势和特色。