安罗替尼联合化疗治疗晚期软组织肉瘤的近期疗效及安全性分析

庄荣源， 王志明， 郭 曦， 李 倩， 申 锋， 周宇红

复旦大学附属中山医院肿瘤内科，上海 200032

软组织肉瘤(soft tissue sarcoma, STS)是起源于间叶组织的恶性肿瘤，发生率约占成人恶性肿瘤的1%，有50多种亚型，具有高度异质性。外科手术是治疗STS的主要方法。一旦出现复发、转移，治疗相当棘手，预后较差。目前，对于不可切除的局部晚期或转移性STS，仍以姑息化疗为主[1]。STS姑息化疗药物包括蒽环类药物和异环磷酰胺等，但治疗预后较差。

安罗替尼是一种新型口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂[2-4]，能有效抑制血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)、c-Kit等的表达，进而能抑制肿瘤血管新生和肿瘤发生、发展，发挥抗肿瘤效应。一项Ⅱ期临床试验[5]表明，对蒽环类化疗药物耐药的晚期STS患者，采用安罗替尼治疗后生存获益明显。因此，本研究观察了安罗替尼联合化疗治疗晚期STS患者的近期疗效和不良反应，以期为进一步探讨晚期STS的有效、安全的治疗方法提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本院2018年5月至10月收治的晚期STS患者27例，均有组织病理学和影像学检查资料，至少有1个可测量病灶。其中，男性9例，女性18例，中位年龄44岁(16～71岁)。平滑肌肉瘤11例，去分化脂肪肉瘤3例，滑膜肉瘤3例，其他类型(包括多形性未分化肉瘤、腺泡状横纹肌肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤、恶性周围神经鞘膜瘤、恶性纤维母细胞肉瘤和小圆细胞性未分化肉瘤等)10例。27例患者的美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)评分均≤1分；预计生存期超过3个月；血红蛋白≥90 g/L，中性粒细胞计数≥1.5×109/L，血小板计数≥80×109/L；肝、肾功能正常。患者其他临床资料见表1。

排除标准：高血压病经降压治疗仍无法控制者；冠心病、心律失常及心功能不全者；凝血功能异常或具有出血倾向者；慢性阻塞性肺疾病或呼吸困难者；口服药物吸收受影响者，如吞咽困难、慢性腹泻和肠梗阻等患者。本研究经医院伦理委员会审核批准，患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方案 27例患者均采用安罗替尼联合化疗，其中一线方案治疗14例，二、三线方案治疗13例。根据不同病理类型和个体情况选择不同的化疗方案，以蒽环类药物和异环磷酰胺为主，其他药物包括达卡巴嗪、吉西他滨、替莫唑胺、长春新碱、环磷酰胺和紫杉醇等。化疗前常规给予阿瑞匹坦、帕洛诺司琼和地塞米松等预防恶心、呕吐。根据化疗方案，选择性给予聚乙二醇粒细胞集落刺激因子。

安罗替尼应用方法：每次12 mg，每日1次，早餐前口服；连续服药2周，停药1周，每3周为1个周期。用药持续至疾病进展(progressive disease, PD)或出现不可耐受的不良反应。用药期间如出现漏服，确认距下次用药时间短于12 h，则不再补服。根据不良反应情况调整剂量。第1次调整剂量：10 mg，每日1次，连服2周，停药1周；第2次调整剂量：8 mg，每日1次，连服2周，停药1周。如果8 mg剂量仍无法耐受，则停药。

表1 27例晚期STS患者的一般资料 n(%)

1.3 观察指标 每2个治疗周期评价1次疗效，按照实体肿瘤的疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)1.1版，评价为：完全缓解(complete response, CR)、部分缓解(partial response, PR)、疾病稳定(stable disease, SD)和PD。总体有效率(overall response rate, ORR)为CR和PR比例之和，疾病控制率(disease control rate, DCR)为CR、PR和SD比例之和。

按照美国国立癌症研究所(National Cancer Institute, NCI)制定的常见药物毒性分级标准(NCI-CTC 4.0)评定相关不良反应。

2 结 果

2.1 疗效评价 27例患者的中位治疗周期数为4(2～6)个。其中，PR者9例(33.3%)，SD者10例(37.0%)，PD者8例(29.6%)；ORR为33.3%(9例)，DCR为70.4%(19例)。14例采用一线方案治疗者的ORR为35.7%(5例)，DCR为71.4%(10例)；13例采用二、三线方案治疗者的ORR为30.8%(4例)，DCR为69.2%(9例)。

2.2 不良反应 结果(表2)表明：27例患者中，常见不良反应包括：白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、恶心呕吐、高血压和口腔黏膜炎，均以1～2级为主；仅1例发生严重不良反应，为发热性中性粒细胞减少。无治疗相关死亡。

表2 患者接受安罗替尼联合化疗相关不良反应 N=27, n(%)

*发热性中性粒细胞减少

3 讨 论

以往，晚期STS以姑息化疗为主，一线化疗首选蒽环类药物。Judson等[6]报道，多柔比星联合异环磷酰胺较单用异环磷酰胺可提高晚期STS患者的ORR(26.5%vs13.6%)，延缓中位疾病无进展时间(progression-free survival, PFS；7.4 个月vs4.6 个月，HR=0.74，P=0.003)，但不良反应明显增加，总生存期获益不大(14.3 个月vs12.8 个月，P=0.076)。晚期STS二线化疗没有标准方案，可根据病理类型和个体情况选择达卡巴嗪、吉西他滨、替莫唑胺、长春新碱、环磷酰胺、紫杉醇等化疗药物，但总体疗效较差。

近年来，分子靶向药物的研究进展迅速[7]，在某些类型STS中显示出令人满意的疗效。血管生成在STS的生长、侵袭和转移过程中起重要作用，以VEGF或VEGFR为靶点的抗血管生成治疗已成为STS治疗的研究热点，包括单克隆抗体(如贝伐珠单抗)和小分子酪氨酸激酶抑制剂(如索拉非尼、培唑帕尼、舒尼替尼和安罗替尼等)。研究[5]显示，安罗替尼能治疗多种STS亚型，尤其能延长滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤和腺泡状软组织肉瘤(alveolar soft part sarcoma, ASPS)患者的PFS，提高ORR和DCR，安全性良好。进一步研究[8]显示，抗血管生成治疗联合细胞毒性化疗可有效克服化疗耐药，并有利于抑制肿瘤生长。在一些早期临床研究中，包括贝伐珠单抗和索拉非尼在内的抗血管生成药物联合化疗治疗晚期STS显示出一定的疗效和良好的耐受性。Verschraegen等[9]的一项Ⅰb期研究中，贝伐珠单抗联合吉西他滨和多西他赛治疗36例晚期STS患者，ORR为31%，其中4例CR、6例PR，18例患者的中位PFS达6个月。西班牙肉瘤研究组[10]报道的一项Ⅱ期临床试验中，索拉非尼联合异环磷酰胺治疗35例晚期STS患者，其3个月和6个月的无进展生存率分别为66%(95%CI 48～81)和37%(95%CI 22～55)，中位PFS为4.8个月，中位总生存时间(overall survival, OS)为16.2个月，表明索拉非尼联合化疗临床获益明显，但无随机对照研究结果证实。

本研究中，安罗替尼联合化疗治疗晚期STS的ORR为33.3%，DCR为70.4%。其中，一线治疗方案的ORR为35.7%，DCR为71.4%；二、三线方案治疗的ORR为30.8%，DCR为69.2%。本研究中常规应用了阿瑞匹坦、帕洛诺司琼和地塞米松等预防化疗引起的恶心呕吐，并适当给予聚乙二醇粒细胞集落刺激因子支持治疗，因此无胃肠道反应发生，严重骨髓抑制发生率小，提高了联合化疗的安全性。本研究中，安罗替尼联合化疗引起了白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、恶心呕吐、高血压和口腔黏膜炎等，但均以1～2级为主；仅1例发生严重不良反应，为发热性中性粒细胞减少；无治疗相关死亡。结果表明，安罗替尼联合化疗用于晚期STS患者较安全。

综上所述，安罗替尼联合化疗是治疗晚期STS的新策略，近期疗效优于既往文献报道的STS一线治疗方案，不良反应没有增加，患者耐受性良好。后续治疗和生存随访尚在进行中。但是，本研究为单中心临床研究，样本量少，且一、二线治疗患者的临床背景差异大，采用的化疗药物不一致。因此，有必要进一步深入开展随机对照临床研究，探讨安罗替尼联合不同化疗方案治疗不同病理类型晚期STS的价值。